Atklāts jauns proteīns, kas varētu būt diabēta ārstēšanas mērķis

Pamatlīmenī diabēts ir slimība, ko izraisa stress. Mikroskopiskais stress izraisa iekaisumu un bloķē aizkuņģa dziedzera insulīna ražošanu, un sistēmiskais stress, ko izraisa cukura līmeni asinīs regulējošā hormona zudums. Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko (UCSF) zinātnieki ir atklājuši molekulu, kurai ir galvenā loma stresa pastiprināšanā diabēta agrīnākajās stadijās: TXNIP (tioredoksīnu mijiedarbojošais proteīns). Šī molekula stimulē iekaisumu, izraisot insulīnu producējošo šūnu nāvi aizkuņģa dziedzerī.

Pētījuma rezultāti tika publicēti žurnālā "Cell Metabolism" paralēli ar Vašingtonas Universitātes Sentluisā zinātnieku darbu.

Pētījumu varētu uzskatīt par ceļvedi jaunu zāļu izstrādei, kas darbojas, bloķējot TXNIP iedarbību un tādējādi novēršot vai apturot tā veicināto iekaisumu. Zinātnieki, kas strādā šajā jomā, uzskata, ka šī stratēģija varētu sniegt labumu pacientiem slimības agrīnā stadijā, kad diabēts tikai sāk attīstīties vai drīz attīstīsies (periods, kas pazīstams kā "medusmēneša periods").

Daudzi klīniskie pētījumi ir pierādījuši, ka uztura izmaiņas un citas pieejas dažiem cilvēkiem var aizkavēt diabēta iestāšanos un citiem to pat novērst. Šī pētījuma galvenais mērķis ir atrast veidu, kā bezgalīgi pagarināt medusmēneša periodu, saka pētījuma vadītājs Ferozs Papa, MD, PhD, medicīnas asociētais profesors UCSF un pētnieks UCSF Diabēta centrā un Kalifornijas Kvantitatīvās biozinātnes institūtā.

Diabētu izraisa specializētu aizkuņģa dziedzera šūnu, ko sauc par beta šūnām, darbības traucējumi. Šīs šūnas ražo hormonu insulīnu, kas regulē cukura līmeni asinīs. Viena beta šūna var sintezēt miljonu insulīna molekulu minūtē. Tas nozīmē, ka aptuveni miljards beta šūnu veselā aizkuņģa dziedzerī gadā saražo vairāk insulīna molekulu nekā smilšu graudu jebkurā pludmalē vai jebkurā tuksnesī pasaulē. Ja beta šūnas iet bojā, aizkuņģa dziedzeris nespēj saražot pietiekami daudz insulīna, un organisms nespēj uzturēt atbilstošu cukura līmeni asinīs. Tieši tas notiek diabēta gadījumā.

Pēdējos gados veiktie pētījumi ir noveduši Dr. Papa un viņa kolēģus pie secinājuma, ka endoplazmatiskā retikuluma (ER) stress ir beta šūnu iznīcināšanas un diabēta pamatā.

Endoplazmatiskais tīkls atrodas katrā šūnā, un tā membrānas pārklātās struktūras ir viegli saskatāmas mikroskopā. Visās šūnās endoplazmatiskajam tīklam ir būtiska loma, palīdzot apstrādāt un salocīt olbaltumvielas, ko tās sintezē. Taču beta šūnām šī struktūra ir īpaši svarīga to specializētās funkcijas dēļ: insulīna sekrēcija.

Neatlocītu olbaltumvielu uzkrāšanās endoplazmatiskajā retikulumā (ER) līdz neatgriezeniski augstam līmenim izraisa intracelulāro signālceļu hiperaktivāciju, ko sauc par neatlocītu olbaltumvielu atbildi (UPR), kuras mērķis ir ieslēgt apoptozes programmu. Zinātnieki ir atklājuši, ka proteīns TXNIP ir svarīgs mezgls šajā "terminālajā neatlocītajā olbaltumvielu atbildē". Olbaltumvielu TXNIP ātri inducē IRE1α, bifunkcionāla kināzes/endoplazmatiskā retikuluma endoribonukleāze (RNāze). Hiperaktīvs IRE1α palielina TXNIP ziņneša RNS stabilitāti, samazinot TXNIP destabilizējošās mikroRNS miR-17 līmeni. Savukārt paaugstināts TXNIP olbaltumvielu līmenis aktivizē NLRP3 inflammasomu, izraisot prokaspāzes-1 šķelšanos un interleikīna 1β (IL-1β) sekrēciju. Akita pelēm txnip gēna delēcija samazina aizkuņģa dziedzera β šūnu nāvi ER stresa laikā un nomāc proinsulīna nepareizas locīšanās izraisītu diabētu. Visbeidzot, mazo molekulu RNāzes inhibitori IRE1α nomāc TXNIP sintēzi, bloķējot IL-1β sekrēciju. Tādējādi IRE1α-TXNIP ceļš tiek izmantots terminālajā reakcijā uz nesalocītiem proteīniem, lai stimulētu aseptisku iekaisumu un ieprogrammētu šūnu nāvi, un tas varētu būt mērķis efektīvu zāļu izstrādei šūnu deģeneratīvu slimību ārstēšanai.

Ja beta šūnu uztver kā miniatūru rūpnīcu, tad neatliekamās palīdzības noliktavu varētu uzskatīt par kuģniecības noliktavu – vietu, kur gala produkts tiek skaisti iepakots, marķēts un nosūtīts uz galamērķi.

Veselīgo šūnu endoplazmatiskais tīkls ir kā labi organizēta noliktava: preces tiek ātri apstrādātas, iepakotas un nosūtītas. Taču neatliekamās palīdzības nodaļa stresa apstākļos atgādina drupas ar neiepakotām precēm, kas mētājas apkārt. Jo ilgāk tas turpinās, jo vairāk viss nonāk avārijas stāvoklī, un organisms radikāli atrisina problēmu: tas praktiski nodedzina rūpnīcu un slēdz noliktavu.

Zinātniski runājot, šūna ER ierosina tā saukto "atlocītās olbaltumvielu atbildes reakciju". Šis process aktivizē iekaisumu, ko mediē olbaltumviela interleikīns-1 (IL-1), un galu galā ieslēdz apoptozes programmu – ieprogrammētu šūnu nāvi.

Visā ķermenī šis zudums nav tik slikts: aizkuņģa dziedzerī ir aptuveni miljards beta šūnu, tāpēc lielākā daļa cilvēku var atļauties zaudēt nelielu skaitu šūnu. Problēma ir tā, ka pārāk daudzi cilvēki patērē pārāk daudz krājumu.

"Aizkuņģa dziedzerim nav tik lielu rezervju – ja šīs šūnas sāk iet bojā, atlikušajām ir jāstrādā "divu labā"," skaidro Dr. Papa. Kādā brīdī līdzsvars tiek izjaukts un attīstās diabēts.

Atzīstot iekaisuma nozīmi diabēta attīstībā, vairāki farmācijas uzņēmumi jau veic klīniskos pētījumus ar jaunām zālēm, kas vērstas pret olbaltumvielu interleikīnu-1.

Savā darbā Dr. Papa un viņa kolēģi izceļ līdz šim nenovērtēta galvenā spēlētāja lomu šajā procesā - proteīna TXNIP - kā jaunu zāļu mērķi: TXNIP ir iesaistīts destruktīva ER stresa ierosināšanā, reakcijā uz nesalocītu proteīnu veidošanos, iekaisumu un šūnu nāvi.

Zinātnieki atklāja, ka šī procesa sākumā IRE1 proteīns inducē TXNIP, kas tieši noved pie IL-1 sintēzes un iekaisuma. TXNIP izslēgšana no vienādojuma pasargā šūnas no nāves. Patiešām, kad peles ar TXNIP deficītu tiek krustotas ar dzīvniekiem, kuriem ir nosliece uz diabēta attīstību, pēcnācēji ir pilnībā pasargāti no slimības, jo to insulīnu producējošajām beta šūnām tiek dota iespēja izdzīvot.

Dr. Papa uzskata, ka TXNIP inhibēšana cilvēkiem varētu aizsargāt viņu beta šūnas, iespējams, aizkavējot diabēta iestāšanos – ideja, kas tagad ir jāattīsta tālāk un galu galā jāpārbauda klīniskajos pētījumos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]