Talidomīda savienojumu atvasinājumi izraisa rezistentu vēža šūnu nāvi

Gētes Universitātes Frankfurtē veiktais pētījums norāda uz iespēju, ka talidomīda atvasinājumus varētu izmantot vēža ārstēšanai. Talidomīds tika pārdots kā miegazāle 20. gs. piecdesmitajos gados. Vēlāk tas kļuva bēdīgi slavens ar to, ka grūtniecības sākumposmā izraisa smagus iedzimtus defektus.

Ir arī zināms, ka molekula iezīmē šūnas olbaltumvielas iznīcināšanai. Pašreizējā pētījuma ietvaros zinātnieki izveidoja talidomīda atvasinājumus. Viņi spēja pierādīt, ka šīs vielas ietekmē olbaltumvielu, kas ir atbildīgas par vēža šūnu izdzīvošanu, iznīcināšanu.

Iespējams, nevienai citai molekulai nav bijusi tik vētraina pagātne kā talidomīdam. Tā bija galvenā sastāvdaļa zālē, kas 20. gs. piecdesmitajos gados daudzās valstīs tika apstiprināta kā nomierinošs un miega līdzeklis. Taču drīz vien kļuva skaidrs, ka grūtniecēm, kuras lietoja talidomīdu, bieži piedzima bērni ar nopietnām deformācijām.

Tomēr pēdējās desmitgadēs medicīna atkal ir likusi uz to lielas cerības. Pētījumi cita starpā ir parādījuši, ka tas kavē asinsvadu augšanu un tāpēc ir potenciāli piemērots audzēju atdalīšanai no to barības vides. Tad tas izrādījās arī ļoti efektīvs multiplas mielomas, ļaundabīgu audzēju kaulu smadzenēs, ārstēšanā.

"Tagad mēs zinām, ka talidomīdu var saukt par "molekulāro līmi"," skaidro Dr. Sinlai Čens no Gētes Universitātes Frankfurtē Farmācijas ķīmijas institūta. "Tas nozīmē, ka tas spēj satvert divus proteīnus un savienot tos kopā."

Tas ir īpaši interesanti, jo viens no šiem proteīniem ir sava veida "marķēšanas mašīna": tas citam proteīnam pievieno nepārprotamu "ATKRIETUMU" marķējumu.

Talidomīda atvasinājumi C5, C6 un C7 maina CRBN, "marķēšanas mašīnu", lai tas varētu saistīties ar BCL-2. Tādā veidā BCL-2 molekula tiek iezīmēta degradācijai — iespējama jauna stratēģija cīņā pret vēzi. Autors: Dr. Singlai Čens.

Šūnas atkritumu apsaimniekošanas sistēma atpazīst šo marķieri: tā satver iezīmēto olbaltumvielu molekulu un sasmalcina to. "Šis mehānisms izskaidro talidomīda dažādo iedarbību," saka Čens. "Atkarībā no tā, kurš proteīns ir iezīmēts, tas var izraisīt deformācijas embrionālās attīstības laikā vai iznīcināt ļaundabīgās šūnas."

Šis mehānisms paver lielas iespējas medicīnā, jo vēža šūnas izdzīvošanai ir atkarīgas no noteiktiem proteīniem. Ja tos varētu sistemātiski iedarboties uz mērķi un sasmalcināt, iespējams, slimību varētu izārstēt. Problēma ir tā, ka molekulārā līme ir diezgan īpatnēja.

Viens no tā saistīšanās partneriem vienmēr ir šūnas marķēšanas mašīna jeb, zinātniskā valodā, E3 ligāze, ko sauc par CRBN. Tikai ļoti nedaudzi no daudzajiem tūkstošiem olbaltumvielu organismā var būt otrais partneris — kuri tieši, ir atkarīgs no līmes.

"Tāpēc mēs izveidojām virkni talidomīda atvasinājumu," saka Čens. "Pēc tam mēs pārbaudījām, vai tiem piemīt adhezīvas īpašības, un, ja tā, tad pret kuriem proteīniem tie ir efektīvi." Lai to izdarītu, pētnieki pievienoja savus atvasinājumus visiem proteīniem kultivētajā šūnu līnijā. Pēc tam viņi novēroja, kuri no šiem proteīniem pēc tam tika noārdīti CRBN klātbūtnē.

"Šajā procesā mēs identificējām trīs atvasinājumus, kas varētu iezīmēt šūnu proteīnu BCL-2, kam ir ļoti liela nozīme degradācijā," skaidro Čens. "BCL-2 neļauj šūnām aktivizēt pašiznīcināšanās programmu, tāpēc, ja tā nav, šūnas iet bojā."

Tāpēc BCL-2 jau sen ir vēža pētījumu uzmanības centrā. Ir pat leikēmijas zāles, ko sauc par venetoklaksu, kas samazina BCL-2 efektivitāti un tādējādi izraisa mutēto šūnu pašiznīcināšanos.

"Tomēr daudzās vēža šūnās pats BCL-2 ir mutēts. Tā rezultātā venetoklakss vairs neinhibē šo proteīnu," saka Čens. "Mēs varējām pierādīt, ka mūsu atvasinājumi arī iezīmē šo mutēto formu degradācijai. Turklāt mūsu partneri Maksa Planka Biofizikas institūtā simulēja talidomīda atvasinājumu mijiedarbību ar BCL-2 datorā. Tas parādīja, ka atvasinājumi saistās ar pilnīgi citām vietām nekā venetoklakss - rezultātu, ko vēlāk varējām apstiprināt eksperimentāli."

Pētnieki testēja savus savienojumus arī uz augļu mušiņām ar vēža šūnām. Šādi apstrādāto mušu izdzīvošanas rādītājs bija ievērojami augstāks. Tomēr Čens brīdina nelolot pārāk lielas cerības, jo šie rezultāti joprojām ir fundamentāli pētījumi. "Lai gan tie parāda, ka modificētajām talidomīda molekulām ir liels terapeitiskais potenciāls, mēs vēl nevaram pateikt, vai tās kādā brīdī pierādīs savu lietderību praksē."

Pētījuma rezultāti tika publicēti žurnālā Cell Reports Physical Science.