Pirmais klīniskais pētījums liecina par CAR T terapijas drošumu un efektivitāti prostatas vēža gadījumā

Prostatas vēža ārstēšana ar imunoterapiju pašlaik ir sarežģīta. Tomēr pasaulē pirmā 1. fāzes klīniskā pētījuma rezultāti, kurā izmantota himēriskā antigēnu receptoru (CAR) T-šūnu terapija, ko izstrādājuši City of Hope®, vienas no lielākajām vēža pētniecības un ārstēšanas organizācijām Amerikas Savienotajās Valstīs, pētnieki, liecina, ka pacientus ar prostatas vēzi var droši ārstēt ar šūnu imunoterapiju ar daudzsološu terapeitisko aktivitāti, teikts šodien žurnālā Nature Medicine publicētā 1. fāzes pētījumā.

Pētījumā ar CAR T šūnu terapiju ārstēja 14 pacientus ar metastātisku kastrācijas rezistentu prostatas vēzi (mCRPC), kam prostatas cilmes šūnu antigēns (PSCA) ir izplatījies ārpus prostatas un pārstāj reaģēt uz hormonālo terapiju. Amerikas Savienotajās Valstīs katru gadu mirst vairāk nekā 34 000 vīriešu ar šāda veida prostatas vēzi.

Sauls Preismans (Soul Preisman), PhD, Houpas pilsētas Hematoloģijas un hematopoētisko šūnu transplantācijas katedras docents, un viņa kolēģi izstrādāja CAR T šūnas, kuru mērķis ir olbaltumviela, ko sauc par prostatas cilmes šūnu antigēnu (PSCA), kas, kā atklāts, ir ļoti ekspresēts prostatas vēža pacientiem. Ārstēšana ietvēra pacienta imūnšūnu, ko sauc par T šūnām, ņemšanu no asinsrites un to pārprogrammēšanu laboratorijā ar CAR, lai tās atpazītu un uzbruktu PSCA olbaltumvielai uz vēža šūnu virsmas. Pēc tam CAR T šūnas tika ievadītas atpakaļ pacienta organismā, lai iznīcinātu vēža šūnas.

Prostatas vēzis ir dēvēts par imūno tuksnesi — audzēja miglāju ir grūti ārstēt ar imunoterapiju, jo audzēja iekšpusē neiekļūst daudz T šūnu. Lai to pārvarētu, ir nepieciešams kaut kas patiešām spēcīgs. Mūsu pētījums liecina, ka City of Hope CAR T šūnu terapija prostatas vēža ārstēšanai varētu būt solis ceļā uz šī mērķa sasniegšanu.

Tanja Dorfa, MD, PhD, ir Houpas pilsētas Uroģenitālās sistēmas slimību programmas nodaļas direktore un Medicīniskās onkoloģijas un terapeitisko pētījumu katedras profesore.

"Mūsu pētījuma galvenais atklājums ir tāds, ka pret PSCA mērķētas CAR T šūnas ir drošas un efektīvas pret mCRPC," piebilda Praismens. "Tas paver iespēju tālāk attīstīt šāda veida šūnu imunoterapiju šiem pacientiem, kuriem pašlaik nav citu efektīvu ārstēšanas iespēju."

Pētījuma mērķi bija izpētīt terapijas drošību un devu ierobežojošo toksicitāti, kā arī iegūt provizoriskus datus par ārstēšanas efektivitāti pacientiem.

Pētījuma rezultāts: pacienti saņēma vienreizēju 100 miljonu CAR T šūnu infūziju bez iepriekšējas limfodeplecijas ķīmijterapijas, ko parasti lieto asins slimību ārstēšanai, lai uzlabotu CAR T šūnu terapijas efektivitāti. Tā kā šis bija pirmais klīniskais pētījums par CAR T šūnām, bija svarīgi novērtēt CAR T šūnu drošību atsevišķi pacientiem. Ar tādu pašu CAR T šūnu devu un limfodepleciju radās devu ierobežojoša toksicitātes komplikācija - cistīts jeb urīnpūšļa kairinājums. Dorfs paskaidroja, ka PSCA ir atrodama arī urīnpūslī, tāpēc CAR T šūnas, visticamāk, uzbruka urīnpūšļa šūnām, izraisot iekaisumu. Pēc tam pētnieki pētījumā pievienoja jaunu grupu ar samazinātu limfodepleciju, kas mazināja šo toksicitāti. Četriem no 14 pacientiem bija PSA līmeņa samazināšanās, kas ir slimības progresēšanas sērijveida marķieris prostatas vēža pacientiem, tostarp vienam pacientam bija ievērojams samazinājums. Attēli parādīja ārstēšanas atbildes reakciju ārstēto pacientu apakšgrupā. Pieciem no 14 pacientiem bija viegls vai vidēji smags citokīnu atbrīvošanās sindroms, ko var izraisīt liela, strauja citokīnu izdalīšanās asinīs no imūnšūnām, un tā ir bieža blakusparādība pēc ārstēšanas ar CAR T šūnām. CRS ir ārstējama blakusparādība. CAR T šūnu līmenis nesaglabājās augstā līmenī ilgāk par 28 dienu novērošanas periodu, ierobežojot ārstēšanas efektivitāti. Tā ir izplatīta problēma CAR T šūnu jomā cieto audzēju ārstēšanā, ko pētnieki plāno risināt turpmākā pētījumā Houpas pilsētā, izmantojot terapiju, kas tagad ir pieejama iekļaušanai pētījumā. Viens pacients, kurš jau bija saņēmis vairākas iepriekšējas terapijas, labvēlīgi reaģēja uz CAR T šūnu terapiju. Viņa PSA līmenis samazinājās par 95%, un arī vēzis viņa kaulos un mīkstajos audos saruka. Viņš piedzīvoja šīs pozitīvās reakcijas aptuveni astoņus mēnešus.

"Pacienta rezultāti bija ļoti iepriecinoši, un mēs esam dziļi pateicīgi viņam par dalību mūsu pētījumā, kā arī pārējiem pacientiem un viņu ģimenēm," sacīja Dorfs. "Mēs vēlamies turpināt šo terapiju un palielināt CAR T šūnu skaitu, kā arī turpināt rūpīgi uzraudzīt visas veselības problēmas, jo mēs uzskatām, ka tas varētu uzlabot ārstēšanas efektivitāti."

1.b fāzes klīniskajā pētījumā, kurā izmanto PSCA CAR T-šūnu terapiju kombinācijā ar staru terapiju, lai uzlabotu pretvēža aktivitāti, ir paredzēts iesaistīt līdz 24 pacientiem.

City of Hope, atzīts līderis CAR T šūnu terapijā, kopš 20. gs. deviņdesmito gadu beigās uzsāka savu CAR T terapijas programmu un ir ārstējis gandrīz 1500 pacientu. Iestāde joprojām īsteno vienu no plašākajām CAR T šūnu terapijas klīnisko pētījumu programmām pasaulē, un pašlaik notiek gandrīz 70 CAR T šūnu klīniskie pētījumi, tostarp 13 dažādu veidu cietie audzēji. Pētījumos tiek izmantotas City of Hope izstrādātas terapijas un nozares produkti. Nesen žurnālā Nature Medicine publicēts pētījums iepazīstināja ar City of Hope CAR T šūnu terapiju smadzeņu audzēju ārstēšanai.