Pētījums saista asinsvadu izdalīto olbaltumvielu ar pret zālēm rezistentu vēzi

Vēzis ir viens no galvenajiem nāves cēloņiem visā pasaulē. Viens no galvenajiem iemesliem, kāpēc vēzis ir tik nāvējoša slimība, ir vēža šūnu spēja kļūt rezistentām pret zālēm.

Pēc gadu desmitiem ilgiem medicīniskiem pētījumiem zinātnieki ir nonākuši pie atziņas, ka ļaundabīgi audzēji bieži satur īpašu šūnu populāciju, ko sauc par vēža cilmes šūnām (VŠŠ). Tāpat kā parastās cilmes šūnas, VŠŠ var pašreplikēties un diferencēties dažādos šūnu tipos audzēja iekšienē, spēlējot svarīgu lomu ne tikai audzēja augšanā un metastāzēs, bet arī zāļu rezistences attīstībā.

Diemžēl tādu terapiju izstrāde, kas tieši vērstas uz CSC, ir izrādījusies sarežģīta, ņemot vērā to spēju pielāgoties un atjaunoties. Tāpēc daži pētnieki ir pievērsuši uzmanību asinsvadiem audzēja audos.

Pēdējo gadu laikā zinātnieki ir atklājuši, ka noteiktas endotēlija šūnu (šūnu, kas izklāj asinsvadus) apakšpopulācijas izdala angiokrīnus faktorus, kas regulē cilmes šūnu proliferāciju un nobriešanu. Izpratne par to, kuras šūnas ražo šos faktorus un kādas ir to funkcijas audzēja mikrovidē, savukārt var novest pie jaunu vēža terapiju izstrādes.

Ņemot vērā iepriekš minēto, Japānas pētnieku komanda, tostarp profesors Hirojasu Kidoja un Dr. Jumiko Hajaši no Fukui Universitātes Veselības zinātņu fakultātes Integratīvās asinsvadu bioloģijas katedras, veica pētījumu par sekrēto frizzled saistīto proteīnu 1 (Sfrp1), angiokrīnu faktoru, lai noskaidrotu tā lomu audzēja audos.

Viņu rezultāti tika publicēti tiešsaistē žurnālā "In Vitro Cellular & Developmental Biology".

"Lai gan asinsvadi parasti tiek uzskatīti tikai par skābekļa un barības vielu ceļiem, mūsu pētījumā uzmanība tika pievērsta pavisam citai asinsvadu funkcijai, proti, angiokrīnās faktoru ražošanai. Mēs veicām šo pētījumu ar domu, ka angiokrīnās faktori var būt iesaistīti arī audzēja progresēšanā, un centāmies noskaidrot, vai Sfrp1 ietekmē CSC un audzēja audu uzturēšanu kopumā," skaidro profesors Kidoya.

Lai noskaidrotu šos jautājumus, pētnieki, izmantojot CRISPR-Cas9 gēnu rediģēšanu, izveidoja Sfrp1 nokautētas (Sfrp1-KO) peles. Pēc tam viņi transplantēja plaušu karcinomas audzējus Sfrp1-KO un savvaļas tipa pelēm un novēroja Sfrp1 (vai tā trūkuma) ietekmi, izmantojot standarta metodes, piemēram, imūnhistoķīmisko krāsošanu, plūsmas citometriju un kvantitatīvu ģenētiskās ekspresijas analīzi.

Sākotnējie eksperimenti parādīja, ka Sfrp1 ražo neliela daļa asinsvadu endotēlija šūnu audzēja audos un ka tā klātbūtne ir svarīga audzēja augšanai. Sfrp1-KO pelēm audzēja augšana tika nomākta, un transplantētās audzēja šūnas, kas pārmērīgi ekspresēja Sfrp1, izraisīja ātrāku audzēja augšanu.

Interesanti, ka pētnieki atklāja, ka audzēji, kuriem trūkst Sfrp1, nespēja uzturēt nozīmīgas CSC populācijas audzēja augšanas vēlīnās stadijās, neskatoties uz to, ka šiem audzējiem sākotnēji bija lielāks CSC procentuālais daudzums. Šis atklājums ir īpaši svarīgs, jo tas norāda uz vienu no Sfrp1 bioloģiskajām lomām audzēja mikrovidē un tā iesaistīšanos vēža patoloģijā.

“Dažas CSC audzēja audos atrodas šūnu proliferācijas apstāšanās stāvoklī, un to klātbūtne veicina audzēja augšanu un rezistenci pret pretvēža zālēm,” skaidro profesors Kidoya. “Mūsu rezultāti liecina, ka Sfrp1 var regulēt CSC pašreprodukciju un pārejošu ļaundabīgu augšanu, kā arī uzturēt miera stāvokli.”

Turpmākie rezultāti parādīja, ka Sfrp1 neietekmē asinsvadu struktūru audzējā, kas liecina, ka novērotā ietekme uz audzēja augšanu nav saistīta ar asinsvadu sistēmu. Tā vietā ģenētiskās ekspresijas analīze atklāja, ka Sfrp1 veicina CSC uzturēšanu, modulējot labi konservēto Wnt signālceļu (evolucionāri konservētu ceļu, kas regulē svarīgus šūnu likteņa noteikšanas, šūnu migrācijas un organoģenēzes aspektus embrionālās attīstības laikā).

Kopumā šajā pētījumā sniegtās jaunās zināšanas var pavērt ceļu jaunu vēža terapiju izstrādei, kas vērstas uz mehānismiem, kas palīdz uzturēt CSC.

"Specializētu asinsvadu endotēlija šūnu, kas iesaistītas angiokrīnu faktoru ražošanā, mērķtiecīga ieņemšana varētu palīdzēt izjaukt CSC nišu, kalpojot kā potenciāla pieeja audzēja augšanas kavēšanai ar minimālām blakusparādībām," secina profesors Kidoya.

"Es uzskatu, ka tas varētu novest pie ārstēšanas metožu izstrādes pacientiem ar grūti ārstējamu vēzi, kuru audzēji ir rezistenti pret pretvēža zālēm, kā arī terapeitiskiem līdzekļiem, lai nomāktu vēža recidīvu un metastāzes."

Turpmāki pētījumi, kuru pamatā ir šie atklājumi, kalpos par atspēriena punktu efektīvai ārstēšanai pret zālēm rezistenta vēža gadījumā.