Zālēm līdzīgs inhibitors solās palīdzēt gripas profilaksē

Pašlaik pieejamās gripas zāles iedarbojas uz vīrusu tikai pēc tam, kad tas jau ir izveidojis infekciju, bet kas notiktu, ja zāles jau sākotnēji varētu novērst infekciju? Tagad Skripsa institūta un Alberta Einšteina Medicīnas koledžas zinātnieki ir izstrādājuši zālēm līdzīgas molekulas, kas var tieši to paveikt, traucējot gripas infekcijas pirmajai stadijai.

Šie inhibitori bloķē vīrusa iekļūšanu organisma elpošanas šūnās, īpaši vēršoties pret hemaglutinīnu — olbaltumvielu uz A gripas vīrusu virsmas. Secinājumi, kas publicēti žurnālā “Proceedings of the National Academy of Sciences”, ir svarīgs solis uz priekšu tādu zāļu izstrādē, kas var novērst gripas infekciju.

"Mēs cenšamies iedarboties uz pašu pirmo gripas infekcijas stadiju, jo labāk būtu novērst infekciju jau pašā sākumā, taču šīs molekulas varētu izmantot arī, lai kavētu vīrusa izplatīšanos pēc inficēšanās," saka vadošais pētījuma autors Ians Vilsons, DPhil, strukturālās bioloģijas profesors Skripsa institūtā.

Pirms inhibitoru novērtēšanas kā pretvīrusu līdzekļu iedarbības uz cilvēkiem, tie ir jāturpina optimizēt un testēt, taču pētnieki apgalvo, ka molekulas galu galā varētu palīdzēt novērst un ārstēt sezonālās gripas infekcijas. Un atšķirībā no vakcīnām inhibitori, iespējams, nebūs jāatjaunina katru gadu.

Pētnieki iepriekš identificēja nelielu molekulu F0045(S) ar ierobežotu spēju saistīties ar H1N1 gripas vīrusiem un tos inhibēt.

"Mēs sākām, izstrādājot augstas caurlaidības hemaglutinīna saistīšanās testu, kas ļāva mums ātri pārbaudīt lielas mazu molekulu bibliotēkas un ar šo procesu atrast vadošo savienojumu F0045(S)," sacīja vadošais pētījuma autors Deniss Volans, doktors, vecākais vadošais zinātnieks Genentech un bijušais asociētais profesors Scripps institūtā.

Šajā pētījumā komanda centās optimizēt F0045(S) ķīmisko struktūru, lai radītu molekulas ar labākām zālēm līdzīgām īpašībām un specifiskāku spēju saistīties ar vīrusu. Vispirms Volana laboratorija izmantoja divkārtējā Nobela prēmijas laureāta un līdzautora K. Barija Šārplesa (PhD) izstrādāto “SuFEx klikšķu ķīmiju”, lai izveidotu lielu kandidātu bibliotēku ar dažādām sākotnējās F0045(S) struktūras variācijām. Skenējot šo bibliotēku, pētnieki identificēja divas molekulas — 4(R) un 6(R) — ar labāku saistīšanās afinitāti salīdzinājumā ar F0045(S).

Pēc tam Vilsona laboratorija izveidoja rentgenstaru kristāla struktūras, kurās 4(R) un 6(R) saistījās ar gripas hemaglutinīna proteīnu, lai identificētu molekulu saistīšanās vietas, to pārākās saistīšanās spējas mehānismus un uzlabošanas jomas.

“Mēs parādījām, ka šie inhibitori daudz ciešāk saistās ar vīrusa hemaglutinīna antigēnu nekā sākotnējā vadošā molekula,” saka Vilsons. “Izmantojot klikšķa ķīmiju, mēs faktiski paplašinājām savienojumu spēju mijiedarboties ar gripu, liekot tiem mērķēt uz papildu kabatām uz antigēna virsmas.”

Kad pētnieki testēja 4(R) un 6(R) šūnu kultūrā, lai apstiprinātu to pretvīrusu īpašības un drošību, viņi atklāja, ka 6(R) nebija toksisks un tam bija vairāk nekā 200 reižu uzlabota pretvīrusu aktivitāte šūnās salīdzinājumā ar F0045(S).

Visbeidzot, pētnieki izmantoja mērķtiecīgu pieeju, lai vēl vairāk optimizētu 6(R) un izstrādātu savienojumu 7, kam bija vēl labāka pretvīrusu aktivitāte.

"Šis ir visspēcīgākais līdz šim izstrādātais mazo molekulu hemaglutinīna inhibitors," sacīja vadošā pētījuma autore Seija Kitamura, kura strādāja pie projekta kā pēcdoktorante Skripsa institūtā un tagad ir asistente Alberta Einšteina Medicīnas koledžā.

Turpmākajos pētījumos komanda plāno vēl vairāk optimizēt savienojumu 7 un testēt inhibitoru gripas dzīvnieku modeļos.

"Runājot par iedarbību, molekulu būs grūti uzlabot, taču ir daudzas citas īpašības, kas jāņem vērā un jāoptimizē, piemēram, farmakokinētika, metabolisms un šķīdība ūdenī," saka Kitamura.

Tā kā šajā pētījumā izstrādātie inhibitori ir vērsti tikai pret H1N1 gripas celmiem, pētnieki strādā arī pie līdzīgu inhibitoru izstrādes citiem gripas celmiem, piemēram, H3N2 un H5N1.