Kāpēc nesmēķējošiem plaušu vēža pacientiem ir sliktāki rezultāti?

Pētnieki no Londonas Universitātes koledžas (UCL), Frānsisa Krika institūta un AstraZeneca ir atklājuši iemeslu, kāpēc mērķtiecīga ārstēšana nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā dažiem pacientiem, īpaši tiem, kuri nekad nav smēķējuši, nedarbojas.

Pētījums, kas publicēts žurnālā Nature Communications, liecina, ka plaušu vēža šūnas ar divām specifiskām ģenētiskām mutācijām, visticamāk, dubultos savu genoma slodzi, kas palīdz tām pārdzīvot ārstēšanu un attīstīt rezistenci pret to.

Apvienotajā Karalistē plaušu vēzis ir trešais izplatītākais vēža veids un galvenais vēža izraisītas nāves cēlonis. Aptuveni 85 % pacientu ar plaušu vēzi ir nesīkšūnu plaušu vēzis (NSCLC), un tas ir visizplatītākais veids pacientiem, kuri nekad nav smēķējuši. Atsevišķi aplūkojot, plaušu vēzis "nekad nesmēķētājiem" ir piektais izplatītākais vēža izraisītas nāves cēlonis pasaulē.

Visbiežāk sastopamā ģenētiskā mutācija, kas konstatēta nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) gadījumā, ir saistīta ar epidermas augšanas faktora receptora (EGFR) gēnu, kas ļauj vēža šūnām augt ātrāk. Tā ir sastopama aptuveni 10–15 % NSCLC gadījumu Apvienotajā Karalistē, īpaši pacientiem, kuri nekad nav smēķējuši.

Izdzīvošana ir atkarīga no vēža stadijas, un tikai aptuveni trešdaļa pacientu ar IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi un EGFR mutāciju izdzīvo trīs gadus.

Plaušu vēža ārstēšanas metodes, kas vērstas pret šo mutāciju, kas pazīstamas kā EGFR inhibitori, pastāv jau vairāk nekā 15 gadus. Tomēr, lai gan dažu pacientu vēža audzēji, lietojot EGFR inhibitorus, sarūk, citi pacienti, īpaši tie, kuriem ir papildu mutācija p53 gēnā (kam ir nozīme audzēju nomākšanā), nereaģē uz ārstēšanu un viņu izdzīvošanas rādītāji ir daudz sliktāki. Taču zinātnieki un klīnicisti nav spējuši izskaidrot, kāpēc tas tā ir.

Lai rastu atbildi, pētnieki atkārtoti analizēja datus no AstraZeneca jaunākā EGFR inhibitora osimertiniba pētījumiem. Viņi aplūkoja sākotnējos skenējumus un pirmos papildu skenējumus, kas veikti pēc vairāku mēnešu ārstēšanas pacientiem ar EGFR mutāciju vai EGFR un p53 mutāciju.

Komanda salīdzināja katru audzēju skenējumos, kuru skaits bija daudz lielāks nekā sākotnējā pētījumā. Viņi atklāja, ka pacientiem ar tikai EGFR mutācijām visi audzēji, reaģējot uz ārstēšanu, saruka. Taču pacientiem ar abām mutācijām, kamēr daži audzēji saruka, citi auga, kas liecina par strauju rezistenci pret zālēm. Šāda veida reakcija, kad dažas, bet ne visas vēža zonas saraujas, reaģējot uz ārstēšanu ar zālēm vienam pacientam, ir pazīstama kā "jaukta reakcija", un tā rada izaicinājumu onkologiem, kas rūpējas par vēža pacientiem.

Lai noskaidrotu, kāpēc daži audzēji šiem pacientiem bija jutīgāki pret zāļu rezistenci, komanda pēc tam pārbaudīja peles modeli ar gan EGFR, gan p53 mutācijām. Viņi atklāja, ka rezistentajos audzējos šajās pelēs daudz vairāk vēža šūnu bija divkāršojušas savu genoma slodzi, dodot tām papildu visu hromosomu kopijas.

Pēc tam pētnieki laboratorijā apstrādāja plaušu vēža šūnas ar EGFR inhibitoru, dažas no tām ar tikai vienu EGFR mutāciju, bet citas ar abām mutācijām. Viņi atklāja, ka pēc piecām nedēļām ilgas zāļu iedarbības ievērojami lielāks šūnu procentuālais daudzums ar gan dubulto mutāciju, gan dubulto genoma slodzi bija savairojies jaunās šūnās, kas bija rezistentas pret zālēm.

Profesors Čārlzs Svontons no Londonas Universitātes koledžas un Frānsisa Krika institūta sacīja: "Mēs esam parādījuši, kāpēc p53 mutācija ir saistīta ar sliktāku izdzīvošanu pacientiem ar nesmēķētāju plaušu vēzi, kas ir EGFR un p53 mutāciju kombinācija, kas ļauj genomam dublēties. Tas palielina zāļu rezistentu šūnu attīstības risku hromosomu nestabilitātes dēļ."

Pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi jau tiek veiktas EGFR un p53 mutāciju pārbaudes, taču pašlaik nav standarta testa, lai noteiktu visa genoma dublēšanās klātbūtni. Pētnieki jau meklē veidus, kā izstrādāt diagnostikas testu klīniskai lietošanai.

Dr. Krispins Hailijs no Londonas Universitātes koledžas un onkologs konsultants Londonas Universitātes slimnīcās sacīja: "Kad mēs varēsim identificēt pacientus ar EGFR un p53 mutācijām, kuru audzēji uzrāda pilna genoma dublēšanos, mēs varēsim ārstēt šos pacientus selektīvāk. Tas varētu nozīmēt intensīvāku uzraudzību, agrāku staru terapiju vai ablāciju, lai mērķētu uz rezistentiem audzējiem, vai agrāku EGFR inhibitoru, piemēram, osimertiniba, kombināciju lietošanu ar citām zālēm, tostarp ķīmijterapiju."