Jauna terapija veicina svara samazināšanos pelēm, iedarbojoties uz apetītes centru

Novatoriskā rakstā žurnālā Nature aprakstīta daudzsološa jauna aptaukošanās terapija, kas pelēm noved pie lielāka svara zuduma nekā esošās zāles. Šī pieeja ietver molekulu piegādi smadzeņu apetītes centram un smadzeņu neiroplastiskuma ietekmēšanu.

"Es domāju, ka mūsdienās tirgū esošās zāles ir pirmās paaudzes svara zaudēšanas zāles. Tagad mēs esam izstrādājuši jauna veida svara zaudēšanas zāles, kas ietekmē smadzeņu plastiskumu un šķiet ļoti efektīvas."

To apgalvo asociētais profesors un grupas vadītājs Kristofers Klemensens no Novo Nordisk fonda Pamatmetabolisma pētījumu centra Kopenhāgenas Universitātē, kurš ir jaunā pētījuma, kas publicēts prestižajā zinātniskajā žurnālā Nature, vecākais autors.

Pētījumā Kristofers Klemensens un viņa kolēģi demonstrē jaunu svara zaudēšanas hormona GLP-1 pielietojumu. GLP-1 var izmantot kā "Trojas zirgu", lai nogādātu specifisku molekulu peļu smadzenēs, kur tā veiksmīgi ietekmē smadzeņu plastiskumu un noved pie svara zuduma.

"GLP-1 iedarbība kombinācijā ar šīm molekulām ir ļoti spēcīga. Dažos gadījumos peles zaudē divreiz vairāk svara nekā peles, kas tika ārstētas tikai ar GLP-1," saka Klemensens.

Tas nozīmē, ka nākotnes pacienti var sasniegt tādu pašu efektu ar mazāku devu. Turklāt jaunās zāles var kļūt par alternatīvu tiem, kuriem esošie svara zaudēšanas līdzekļi nav labi piemēroti.

"Mūsu pētījumi ar pelēm uzrāda blakusparādības, kas ir līdzīgas tām, ko piedzīvo pacienti, kuri tiek ārstēti ar pašreizējām svara samazināšanas zālēm, tostarp sliktu dūšu. Taču, tā kā zāles ir tik efektīvas, mēs, iespējams, varēsim samazināt devu un tādējādi mazināt dažas blakusparādības nākotnē, lai gan mēs vēl nezinām, kā cilvēki reaģēs uz šīm zālēm," viņš piebilst.

Jaunā svara zaudēšanas medikamenta testēšana joprojām notiek tā sauktajā preklīniskajā stadijā, kas balstās uz pētījumiem ar šūnām un eksperimentāliem dzīvniekiem. Nākamais solis ir klīniskie pētījumi, kuros piedalās cilvēki.

"Mēs jau zinām, ka uz GLP-1 bāzes veidotās zāles var izraisīt svara zudumu. Molekula, ko mēs pievienojām GLP-1, ietekmē tā saukto glutamāterģisko neirotransmiteru sistēmu, un patiesībā citi pētījumi ar cilvēkiem liecina, ka šai savienojumu saimei ir ievērojams svara zuduma potenciāls. Interesanti ir tas, kādu efektu mēs iegūstam, apvienojot šos divus savienojumus vienā zālē," uzsver Klemensens.

Klemensens sacīja, ka zālēm jāiziet trīs klīnisko pētījumu fāzes, kurās iesaistīti cilvēki, un tas varētu ilgt astoņus gadus, pirms zāles būs pieejamas tirgū.

Smadzenes aizsargā lieko ķermeņa svaru. Klemensens un viņa kolēģi sāka interesēties par molekulām, ko lieto hroniskas depresijas un Alcheimera slimības ārstēšanai.

Šīs molekulas bloķē olbaltumvielu receptoru, ko sauc par NMDA receptoru, kam ir galvenā loma ilgtermiņa izmaiņās smadzeņu savienojumos un kas ir piesaistījis zinātnisku uzmanību mācīšanās un atmiņas jomā. Zāles, kas iedarbojas uz šiem receptoriem, stiprina un/vai vājina specifiskus neironu savienojumus.

"Šai molekulu saimei var būt pastāvīga ietekme uz smadzenēm. Pētījumi liecina, ka pat relatīvi reta ārstēšana var izraisīt ilgstošas izmaiņas smadzeņu patoloģijās. Savā darbā mēs redzam arī neiroplastiskuma molekulārās pazīmes, bet šajā gadījumā svara zuduma kontekstā," viņš skaidro.

Cilvēka ķermenis ir evolūcijas gaitā saglabājis noteiktu ķermeņa svaru un tauku masu. No evolūcijas viedokļa tas, iespējams, bija mūsu labā, jo nozīmēja, ka mēs varējām pārdzīvot pārtikas trūkuma periodus. Mūsdienās pārtikas trūkums vairs nav problēma lielās pasaules daļās, kur arvien vairāk cilvēku cieš no aptaukošanās.

"Mūsdienās vairāk nekā miljardam cilvēku visā pasaulē ķermeņa masas indekss ir 30 vai vairāk. Tāpēc arvien svarīgāk ir izstrādāt zāles, kas var palīdzēt pārvaldīt šo slimību un palīdzēt organismam saglabāt mazāku svaru. Šī ir tēma, kurai mēs savos pētījumos veltām daudz enerģijas," saka Klemensens.

Trojas zirgs piegādā neiroplastiskuma modulatorus apetīti regulējošiem neironiem. Mēs zinām, ka zāles, kuru pamatā ir zarnu hormons GLP-1, efektīvi iedarbojas uz smadzeņu daļu, kas ir galvenā svara zaudēšanas sastāvdaļa – apetītes kontroles centru.

"Šīs jaunās zāles aizraujošais aspekts šūnu līmenī ir tas, ka tās apvieno GLP-1 un molekulas, kas bloķē NMDA receptoru. Tās izmanto GLP-1 kā Trojas zirgu, lai šīs mazās molekulas nogādātu tikai neironiem, kas ietekmē apetītes kontroli. Bez GLP-1 molekulas, kas vērstas pret NMDA receptoru, ietekmētu visas smadzenes un tādējādi nebūtu specifiskas," saka pēcdoktorants Jonass Petersens no Klemensena grupas, kurš ir pētījuma pirmais autors un ķīmiķis, kurš sintezēja šīs molekulas.

Nespecifiskas zāles bieži ir saistītas ar nopietnām blakusparādībām, kas iepriekš ir novērotas, lietojot zāles dažādu neirobioloģisku stāvokļu ārstēšanai.

"Daudzas smadzeņu slimības ir grūti ārstējamas, jo zālēm ir jāšķērso tā sauktā hematoencefāliskā barjera. Lai gan lielām molekulām, piemēram, peptīdiem un olbaltumvielām, parasti ir grūtības piekļūt smadzenēm, daudzām mazām molekulām ir neierobežota piekļuve visā smadzenēs. Mēs izmantojām GLP-1 specifisko piekļuvi apetītes kontroles centram smadzenēs, lai piegādātu vienu no šīm vielām, kas citādi nebūtu specifiskas," saka Klemensens, piebilstot:

"Šajā pētījumā mēs koncentrējāmies uz aptaukošanos un svara zudumu, taču šī patiesībā ir pilnīgi jauna pieeja zāļu piegādei noteiktām smadzeņu daļām. Tāpēc es ceru, ka mūsu pētījumi var pavērt ceļu pilnīgi jaunai zāļu klasei, lai ārstētu tādus stāvokļus kā neirodeģeneratīvas slimības vai psihiski traucējumi."