Daudzsološa pieeja kontracepcijas tablešu izstrādē vīriešiem

Pēdējo 60 gadu laikā pasaules iedzīvotāju skaits ir pieaudzis vairāk nekā 2,6 reizes. Šī izaugsme turpinās — prognozes liecina, ka līdz 2037. gadam iedzīvotāju skaits sasniegs 9 miljardus, salīdzinot ar 8 miljardiem 2022. gadā. Šie skaitļi uzsver ģimenes plānošanas nepieciešamību; tomēr pēdējās desmitgadēs kontracepcijas sasniegumi ir bijuši nelieli. Tas jo īpaši attiecas uz vīriešiem, kuriem perorālās kontracepcijas tabletes vēl nav izstrādātas.

Pētījumā, kas publicēts žurnālā "Science", Beilora Medicīnas koledžas pētnieki un viņu kolēģi dzīvnieku modeļos pierādīja, ka jauna, nehormonāla, spermai specifiska metode piedāvā daudzsološu iespēju atgriezeniskai vīriešu kontracepcijai.

"Neskatoties uz to, ka pētnieki jau ilgu laiku strādā pie vīriešu kontracepcijas līdzekļiem, mums joprojām nav kontracepcijas tablešu vīriešiem," sacīja vadošais pētījuma autors Dr. Martins Matsuks, Zāļu atklāšanas centra direktors un Beilora Medicīnas koledžas patoloģijas un imunoloģijas katedras vadītājs.

"Šajā pētījumā mēs koncentrējāmies uz jaunu pieeju - atrast nelielu molekulu, kas inhibētu serīna/treonīna kināzi 33 (STK33), olbaltumvielu, kas ir būtiska gan vīriešu, gan peļu auglībai."

Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka STK33 ir galvenā loma funkcionējošu spermatozoīdu veidošanā. Peles, kurām Stk33 gēns bija izslēgts, bija neauglīgas patoloģiskas spermatozoīdu un sliktas spermatozoīdu kustīguma dēļ. Vīriešiem STK33 gēna mutācija to pašu iemeslu dēļ izraisa arī neauglību. Svarīgi ir tas, ka šīm pelēm un vīriešiem nav citu defektu, un sēklinieku izmērs saglabājas normāls.

"STK33 šķiet daudzsološs mērķis vīriešu kontracepcijai ar minimālām bažām par drošību," sacīja Matsuks, kurš 30 gadus strādā Beilora Medicīnas koledžā un ieņem vairākus prestižus amatus.

Spēcīga STK33 inhibitora atrašana "Mēs izmantojām DNS kodētās ķīmijas (DEC-Tec) tehnoloģiju, lai pārbaudītu mūsu vairāku miljardu savienojumu kolekciju un atklātu spēcīgus STK33 inhibitorus," sacīja pētījuma pirmā autore Dr. Angela Ku, pēcdotorantūras pētniece Matsukas laboratorijā. "Mēs un citas grupas esam izmantojušas šo pieeju, lai atklātu spēcīgus un selektīvus kināzes inhibitorus."

Pētnieki atrada spēcīgus STK33 inhibitorus un izveidoja to modificētas versijas, lai padarītu tos stabilākus, spēcīgākus un selektīvākus. "Starp šīm modificētajām versijām CDD-2807 bija visefektīvākais," piebilda Ku.

"Pēc tam mēs pārbaudījām CDD-2807 efektivitāti mūsu peļu modelī," sacīja pētījuma līdzautore Dr. Kortnija M. Satona, pēcdotorantūras pētniece Matsukas laboratorijā. "Mēs izvērtējām vairākas devas un ārstēšanas shēmas, un pēc tam noteicām peļu spermatozoīdu kustīgumu un skaitu, kā arī to spēju apaugļot mātītes."

Zāles CDD-2807 efektīvi šķērsoja asins-sēklinieku barjeru un mazās devās samazināja spermatozoīdu kustīgumu, spermatozoīdu skaitu un auglību pelēm. "Mēs ar prieku redzējām, ka pelēm pēc CDD-2807 terapijas netika novērotas toksicitātes pazīmes, zāles neuzkrājās smadzenēs un ārstēšana nemainīja sēklinieku izmēru, kā tas notika ar Stk33 izslēgšanas pelēm un STK33 mutantu vīriešiem," atzīmēja Satons.

"Svarīgi bija tas, ka kontracepcijas efekts bija atgriezenisks. Pēc CDD-2807 lietošanas pārtraukšanas pelēm atjaunojās spermatozoīdu kustīgums un skaits, un tās atkal kļuva auglīgas."

"Mūsu rakstā mēs arī iepazīstinām ar pirmo STK33 kristāla struktūru," sacīja pētījuma līdzautors Dr. Čoels Kims, bioķīmijas un molekulārās farmakoloģijas asociētais profesors un Dena L. Dankana Visaptverošā vēža centra loceklis Beilora Medicīnas koledžā.

"Mūsu kristāla struktūra parādīja, kā viens no mūsu spēcīgajiem inhibitoriem mijiedarbojas ar STK33 kināzi trīs dimensijās. Tas ļāva mums modelēt un izstrādāt mūsu galīgo zāļu CDD-2807 ar labākām zāļu īpašībām."

"Šis pētījums bija īsts sasniegums mūsu komandai Beilora Zāļu atklāšanas centrā un mūsu līdzstrādniekiem," sacīja pētījuma līdzautors Dr. Minksings Tengs, patoloģijas un imunoloģijas, bioķīmijas un molekulārās farmakoloģijas docents Beilora Medicīnas koledžā. Tengs ir arī zinātnieks Teksasas Vēža pētniecības institūtā un Dena L. Dankana Visaptverošā vēža centra loceklis Beilorā.

"Sākot ar ģenētiski apstiprinātu kontracepcijas mērķi, mēs varējām pierādīt, ka STK33 ir arī ķīmiski apstiprināts kontracepcijas mērķis."

"Turpmākajos gados mūsu mērķis ir turpināt novērtēt šo STK33 inhibitoru un tādus savienojumus kā CDD-2807 primātiem, lai noteiktu to efektivitāti kā atgriezeniskus vīriešu kontracepcijas līdzekļus," secināja Matsuk.