Vilsona-Konovalova slimība - Patoģenēze

Vilsona-Konovalova slimību izraisa ģenētisks defekts ceruloplazmīna (vara oksidāzes) sintēzē aknās, kas ir saistīts ar a2-globulīniem. Ceruloplazmīna nozīme ir tāda, ka tas uztur varu asinīs saistītā stāvoklī. Organisms ar pārtiku dienā saņem aptuveni 2-3 mg vara, aptuveni puse no šī daudzuma uzsūcas zarnās, nonāk asinīs, saistās ar ceruloplazmīnu, tiek nogādāts audos un iekļauts specifiskos apoenzīmos.

Varš ir iesaistīts asinsradi, kaulu veidošanos. Neliels daudzums vara ir atrodams asinīs jonizētā veidā un izdalās ar urīnu.

Kad tiek traucēta ceruloplazmīna sintēze, palielinās ar ceruloplazmīnu nesaistītā vara līmenis asinīs, un tas sāk nogulsnēties orgānos un audos - aknās, nierēs, smadzenēs, aizkuņģa dziedzerī utt. To veicina pastiprināta vara uzsūkšanās zarnās, kas novērojama arī šīs slimības gadījumā. Vara uzkrāšanās nomāc oksidatīvo enzīmu sulfhidrilgrupu aktivitāti, traucē audu elpošanu, glikolīzi un toksiski ietekmē smadzenes.

Molekulārie ģenētiskie mehānismi

Slimība tiek mantota autosomāli recesīvā veidā. Tās izplatība ir aptuveni 1:30 000, un defektīvā gēna nēsāšanas biežums ir 1:90. Vilsona slimības gēns atrodas 13. hromosomas garajā rokā; tas ir klonēts un pētīts. Gēns kodē vara transportējošo ATPāzi, kas saista 6 vara atomus. Šī nesēja atrašanās vieta šūnā un precīza funkcija nav skaidra. Tas var būt iesaistīts vara izdalīšanā ar žulti vai tā pārnesē uz ceruloplazmīnu. Pašlaik Vilsona slimībā ir identificētas vairāk nekā 25 dažādas gēnu mutācijas. Lielākā daļa no tām izraisa izmaiņas ATPāzes funkcionālajā domēnā, nevis vara saistīšanās reģionos. Daudziem pacientiem mutāciju nevar identificēt. Pastāv pieņēmums, ka mutāciju gadījumā, kas noved pie funkcionālā domēna pārkāpuma, slimība izpaužas agrākā vecumā. Vairumam pacientu mutācijas katrā hromosomā ir atšķirīgas, tāpēc ir grūti noteikt atbilstību starp fenotipu un genotipu. Mutāciju daudzveidība padara to izpēti atsevišķiem pacientiem diagnozes noteikšanai nepiemērotu.

Haplotipa analīze, kas ir mikrosatelītu marķieru alēļu pētījums, kas atrodas 13. hromosomā esošā defektīvā gēna tuvumā, bija nozīmīga šī gēna lokusa noteikšanā. Tomēr pat pēc defektīvā gēna klonēšanas šī analīze nav zaudējusi savu nozīmi un tiek izmantota, lai izslēgtu Vilsona slimību pacienta brāļiem un māsām vai noteiktu viņu homo- vai heterozigotību attiecībā uz defektīvo gēnu vai normu.

Tas ir svarīgi, jo heterozigotiem nesējiem šī slimība neattīstās. Pastāv saikne starp haplotipu un dažām mutācijām, kas var palīdzēt identificēt jaunas mutācijas.

LEC (Long-Evans Cinnamon) žurkas ir dabisks modelis Vilsona slimības pētījumiem. Tām ir ievērojama vara uzkrāšanās aknās, zems ceruloplazmīna līmenis serumā un akūts, bet vēlāk hronisks hepatīts pirmajos dzīves mēnešos. Šīs izmaiņas var novērst ar penicilamīnu. Ģenētiskais defekts šīm inbredētajām žurkām ir balstīts uz vara transportēšanas ATPāzes gēna, kas ir homologs Vilsona slimības gēnam, delēciju.

Samazināta vara izdalīšanās ar žulti Vilsona slimības gadījumā, kā arī dzīvnieku eksperimentos, izraisa toksiska vara daudzuma uzkrāšanos aknās un citos audos. Lipīdu peroksidācijas rezultātā rodas mitohondriju bojājumi, kurus eksperimentā var mazināt ar E vitamīnu.

Parasti jaundzimušajiem ir ievērojami paaugstināts vara līmenis aknās un pazemināts ceruloplazmīna līmenis serumā. Jaundzimušām jūrascūciņām vara līmenis audos un vara saistošo olbaltumvielu līmenis plazmā drīz vien kļūst līdzīgs pieaugušajiem. Nav skaidrs, vai šis process ir saistīts ar izmaiņām Vilsona slimības gēna aktivitātē.

Patomorfoloģija

Aknas

Aknu audu izmaiņu pakāpe var būt dažāda – no periportālas fibrozes līdz submasīvai nekrozei un smagai lielmezglu cirozei.

Histoloģiskā izmeklēšana atklāj balonveida deģenerāciju un daudzkodolu aknu šūnas, glikogēna uzkrāšanos un glikogēna vakuolizāciju hepatocītu kodolos. Raksturīga ir hepatocītu taukaina infiltrācija. Kupfera šūnas parasti ir palielinātas. Dažiem pacientiem šīs izmaiņas ir īpaši izteiktas; tiek atklāti Mallory ķermenīši, kas atgādina akūta alkohola hepatīta morfoloģisko ainu. Dažiem pacientiem tiek novērotas hroniskam hepatītam raksturīgas aknu izmaiņas. Histoloģiskās izmaiņas aknās Vilsona slimības gadījumā nav diagnostiskas, taču iepriekš minēto izmaiņu atklāšana jauniem pacientiem ar aknu cirozi ļauj aizdomām par šo slimību.

Vara noteikšanas metode ar rubeānskābi vai rodamīnu nav uzticama, jo varš ir nevienmērīgi sadalīts un nav atrodams reģeneratīvajos limfmezglos. Vara uzkrāšanās parasti notiek periportālajos hepatocītos, un to pavada netipisku lipofuscīna nogulšņu parādīšanās.

Elektronu mikroskopija

Pat asimptomātiskos gadījumos tiek konstatētas autofāgas vakuolas un lieli izmainīti mitohondriji. Tauku infiltrācija var būt saistīta ar mitohondriju bojājumiem. Var novērot starpšūnu telpas infiltrāciju ar kolagēna šķiedrām, kā arī gaišām un tumšām aknu šūnām.

Citu orgānu bojājumi

Nierēs tiek konstatētas taukainas un hidropiskas izmaiņas, kā arī vara nogulsnēšanās proksimālajos spirālveida kanāliņos.

Kaizera-Fleišera gredzens veidojas, vara saturošam pigmentam nogulsnējoties Deskmeta membrānā gar radzenes aizmugurējās virsmas perifēriju.