Vairogdziedzera hormonu sintēze, sekrēcija un metabolisms

_{T4 un} T3 priekštecis _ir aminoskābe L-tirozīns. Joda pievienošana tirozīna fenola gredzenam nodrošina mono- vai dijodtirozīnu veidošanos. Ja tirozīnam caur ētera saiti tiek pievienots otrs fenola gredzens, veidojas tironīns. Katram no diviem vai abiem tironīna fenola gredzeniem meta pozīcijā attiecībā pret aminoskābes atlikumu var būt pievienots viens vai divi joda atomi. T4 ir 3,5,3',5'-tetrajodtironīns, un T3 _ir 3,5,3'-trijodtironīns, t.i., tā "ārējā" (bez aminoskābju grupas) gredzenā ir par vienu joda atomu mazāk. Kad no "iekšējā" gredzena tiek atdalīts joda atoms, T4 _tiek pārveidots par 3,3',5'-trijodtironīnu vai apgriezto T3 ₍ pT3 ₎. Dijodtironīns var pastāvēt trīs formās (3',5'-T2 _, 3,5-T2 _vai 3,3'- _T2 ). Kad aminogrupa tiek atšķelta no T4 _vai T3 _, veidojas attiecīgi tetrajod- un trijodtiroetiķskābes. Vairogdziedzera hormona molekulas telpiskās struktūras ievērojamā elastība, ko nosaka abu tironīna gredzenu rotācija attiecībā pret alanīna daļu, spēlē nozīmīgu lomu šo hormonu mijiedarbībā ar asins plazmas saistošajiem proteīniem un šūnu receptoriem.

Galvenais dabiskais joda avots ir jūras veltes. Cilvēkam minimālā dienas deva jodam (jodīda izteiksmē) ir aptuveni 80 mkg, bet dažos apgabalos, kur jodēto sāli lieto profilaktiskos nolūkos, jodīda patēriņš var sasniegt 500 mkg/dienā. Jodīda saturu nosaka ne tikai daudzums, kas nāk no kuņģa-zarnu trakta, bet arī "noplūde" no vairogdziedzera (parasti aptuveni 100 mkg/dienā), kā arī jodtironīnu perifērā dejodēšana.

Vairogdziedzerim piemīt spēja koncentrēt jodīdu no asins plazmas. Līdzīga spēja piemīt arī citiem audiem, piemēram, kuņģa gļotādai un siekalu dziedzeriem. Jodīda pārneses process folikulu epitēlijā ir enerģijas atkarīgs, piesātināms un tiek veikts saistībā ar nātrija reverso transportu ar membrānas nātrija-kālija-adenozīna trifosfatāzi (ATPāzi). Jodīda transporta sistēma nav stingri specifiska un izraisa vairāku citu anjonu (perhlorāta, pertehnetāta un tiocianāta) piegādi šūnā, kas ir konkurētspējīgi jodīda uzkrāšanās procesa inhibitori vairogdziedzerī.

Kā jau minēts, papildus jodam vairogdziedzera hormonu sastāvdaļa ir tironīns, kas veidojas olbaltumvielu molekulas - tireoglobulīna - dziļumos. Tā sintēze notiek tireocītos. Tireoglobulīns veido 75% no kopējā olbaltumvielu daudzuma un 50% no olbaltumvielu daudzuma, kas jebkurā brīdī tiek sintezēts vairogdziedzerī.

Šūnā nonākušais jodīds tiek oksidēts un kovalenti piesaistīts tirozīna atlikumiem tireoglobulīna molekulā. Gan tirozila atlikumu oksidēšanu, gan jodēšanu katalizē šūnā esošā peroksidāze. Lai gan aktīvā joda forma, kas jodē olbaltumvielu, nav precīzi zināma, pirms šādas jodēšanas (t. i., joda organizācijas procesa) ir jāveidojas ūdeņraža peroksīdam. Visticamāk, to ražo NADH-citohroms B vai NADP-H-citohroma C reduktāze. Gan tirozila, gan monojodtirozila atlikumi tireoglobulīna molekulā tiek jodēti. Šo procesu ietekmē blakus esošo aminoskābju daba, kā arī tireoglobulīna terciārā konformācija. Peroksidāze ir ar membrānu saistīts enzīmu komplekss, kura prostetisko grupu veido hēms. Hematīna grupa ir absolūti nepieciešama, lai enzīms izrādītu aktivitāti.

Aminoskābju jodēšana notiek pirms to kondensācijas, t. i., pirms tironīna struktūru veidošanās. Pēdējai reakcijai nepieciešams skābekļa klātbūtne, un tā var notikt, veidojoties jodtirozīna aktīvam metabolītam, piemēram, piruvskābei, kas pēc tam pievienojas jodtirozila atlikumam tireoglobulīnā. Neatkarīgi no precīzā kondensācijas mehānisma, šo reakciju katalizē arī vairogdziedzera peroksidāze.

Nobrieduša tireoglobulīna molekulmasa ir 660 000 daltonu (sedimentācijas koeficients - 19). Acīmredzot tam ir unikāla terciārā struktūra, kas veicina jodtirozila atlikumu kondensāciju. Patiešām, šī proteīna tirozīna saturs maz atšķiras no citu proteīnu tirozīna satura, un tirozila atlikumu jodēšana var notikt jebkurā no tiem. Tomēr kondensācijas reakcija ar pietiekami augstu efektivitāti, iespējams, notiek tikai tireoglobulīnā.

Joda aminoskābju saturs dabīgajā tireoglobulīnā ir atkarīgs no joda pieejamības. Parasti tireoglobulīns satur 0,5% joda 6-monojodtirozīna (MIT), 4-dijodtirozīna (DIT), 2-T4 _un 0,2-T3 atlikumu veidā uz vienu olbaltumvielu molekulu. Apgrieztie T3 _un diodirozīni ir ļoti nelielā daudzumā. Tomēr joda deficīta apstākļos šīs attiecības tiek izjauktas: palielinās MIT/DIT un T3 _/ T4 _attiecības, kas tiek uzskatīts par aktīvu hormonu veidošanās adaptāciju vairogdziedzerī joda deficītam, jo T3 _ir lielāka vielmaiņas aktivitāte salīdzinājumā ar _T4.

Viss tireoglobulīna sintēzes process vairogdziedzera folikulārajā šūnā notiek vienā virzienā: no bazālās membrānas uz apikālo membrānu un pēc tam koloīdā telpā. Brīvo vairogdziedzera hormonu veidošanās un to iekļūšana asinīs paredz apgriezta procesa esamību. Pēdējais sastāv no vairākiem posmiem. Sākotnēji koloīdā esošo tireoglobulīnu uztver apikālās membrānas mikrobārkstiņu izaugumi, veidojot pinocitozes pūslīšus. Tie pārvietojas folikulārās šūnas citoplazmā, kur tos sauc par koloīdiem pilieniem. Savukārt tie saplūst ar mikrosomām, veidojot fagolizosomas, un migrē uz bazālo šūnu membrānu kā daļa no tām. Šī procesa laikā notiek tireoglobulīna proteolīze, kuras laikā veidojas T4 un T3 _. Pēdējie difundējas no folikulārās šūnas asinīs. Pašā šūnā notiek arī daļēja T4 dejodēšana, _{veidojotiesT3}. _Asinīs nonāk arī daļa jodtirozīnu, joda un neliels daudzums tireoglobulīna. Pēdējais apstāklis ir ļoti svarīgs, lai izprastu vairogdziedzera autoimūno slimību patogenēzi, kurām raksturīga antivielu klātbūtne pret tireoglobulīnu asinīs. Atšķirībā no iepriekšējām idejām, saskaņā ar kurām šādu autoantivielu veidošanās bija saistīta ar vairogdziedzera audu bojājumiem un tireoglobulīna iekļūšanu asinīs, tagad ir pierādīts, ka tireoglobulīns tur nonāk normāli.

Tireoglobulīna intracelulārās proteolīzes laikā ne tikai jodtironīni, bet arī proteīnā lielā daudzumā esošie jodtirozīni iekļūst folikulu šūnas citoplazmā. Tomēr atšķirībā no T4 _un T3 _, tos ātri dejodē mikrosomu frakcijā esošs enzīms, veidojot jodīdu. Lielākā daļa no pēdējā tiek atkārtoti izmantota vairogdziedzerī, bet daļa no tā joprojām izdalās no šūnas asinīs. Jodtirozīnu dejodēšana nodrošina 2–3 reizes vairāk jodīda jaunai vairogdziedzera hormonu sintēzei nekā šī anjona transportēšana no asins plazmas uz vairogdziedzeri, un tāpēc tai ir liela nozīme jodtironīnu sintēzes uzturēšanā.

_{Vairogdziedzeris} dienā saražo aptuveni 80–100 μg T4. Šī savienojuma pussabrukšanas periods asinīs ir 6–7 dienas. Apmēram 10% no izdalītā T4 organismā katru dienu tiek sašķelti _. Tā noārdīšanās ātrums, tāpat kā T3 _, ir atkarīgs no tā saistīšanās ar seruma un audu olbaltumvielām. Normālos apstākļos vairāk nekā 99,95% T4 un vairāk nekā 99,5% T3, kas atrodas asinīs, _ir saistīti ar plazmas olbaltumvielām. Pēdējie darbojas kā buferšķīdums brīvo vairogdziedzera hormonu līmenim un vienlaikus kalpo kā vieta to uzglabāšanai. T4 _un T3 sadalījumu _starp dažādiem saistošajiem proteīniem ietekmē plazmas pH un jonu sastāvs. Plazmā aptuveni 80% T4 _ir kompleksā ar tiroksīnu saistošo globulīnu (TBG), 15% ar tiroksīnu saistošo prealbumīnu (TBPA) un pārējais ar seruma albumīnu. TSH saistās ar 90% T3 _, un TSPA saistās ar 5% šī hormona. Ir vispārpieņemts, ka tikai tā niecīgā vairogdziedzera hormonu daļa, kas nav saistīta ar olbaltumvielām un spēj difundēt caur šūnu membrānu, ir metaboliski aktīva. Absolūtos skaitļos brīvā T4 daudzums _serumā ir aptuveni 2 ng%, bet T3 0,2 ng%. Tomēr nesen ir iegūti vairāki dati par tās vairogdziedzera hormonu daļas iespējamo metabolisko aktivitāti, kas ir saistīta ar TSPA. Iespējams, ka TSPA ir nepieciešams mediators hormonālā signāla pārraidē no asinīm uz šūnām.

TSH molekulmasa ir 63 000 daltonu, un tas ir glikoproteīns, kas tiek sintezēts aknās. Tā afinitāte pret T4 _ir aptuveni 10 reizes lielāka nekā pret T3 _. TSH ogļhidrātu komponents ir siālskābe, un tai ir nozīmīga loma hormonu kompleksu veidošanā. TSH ražošanu aknās stimulē estrogēni, bet kavē androgēni un lielas glikokortikoīdu devas. Turklāt pastāv iedzimtas šī proteīna ražošanas anomālijas, kas var ietekmēt vairogdziedzera hormonu kopējo koncentrāciju asins serumā.

TSPA molekulmasa ir 55 000 daltonu. Tagad ir noteikta šī proteīna pilnīga primārā struktūra. Tā telpiskā konfigurācija nosaka kanāla esamību, kas iet caur molekulas centru un kurā atrodas divas identiskas saistīšanās vietas. T4 kompleksa veidošanās _ar vienu no tām strauji samazina otrās afinitāti pret hormonu. Tāpat kā TSH, arī TSPA ir daudz lielāka afinitāte pret T4 _nekā pret T3 _. Interesanti, ka citas TSPA vietas spēj saistīties ar nelielu proteīnu (21 000), kas specifiski mijiedarbojas ar A vitamīnu. Šī proteīna piesaistīšanās stabilizē TSPA kompleksu ar T4 _. Ir svarīgi atzīmēt, ka smagas netiroidālas slimības, kā arī bads, ir saistīti ar strauju un ievērojamu TSPA līmeņa pazemināšanos serumā.

No uzskaitītajiem proteīniem seruma albumīnam ir viszemākā afinitāte pret vairogdziedzera hormoniem. Tā kā albumīns parasti saistās ne vairāk kā ar 5% no kopējā serumā esošo vairogdziedzera hormonu daudzuma, tā līmeņa izmaiņām ir tikai ļoti vāja ietekme uz pēdējo koncentrāciju.

Kā jau minēts, hormonu kombinācija ar seruma olbaltumvielām ne tikai novērš T3 _un T4 bioloģisko iedarbību _, bet arī ievērojami palēnina to degradācijas ātrumu. Līdz 80% T4 _tiek metabolizēti monodejodēšanas ceļā. Joda atoma atdalīšanās 5'-pozīcijā gadījumā veidojas T3, kam ir daudz lielāka bioloģiskā aktivitāte; joda atdalīšanās 5'-pozīcijā gadījumā veidojas pT3, _kura bioloģiskā aktivitāte ir ārkārtīgi nenozīmīga. T4 monodejodēšana _vienā vai otrā pozīcijā nav nejaušs process, bet to regulē vairāki faktori. Tomēr parasti dejodēšana abās pozīcijās parasti notiek ar vienādu ātrumu. Neliels T4 daudzums _{tiek pakļauts} deaminācijai un dekarboksilēšanai, veidojoties tetrajodtiretiķskābei, kā arī konjugācijai ar sērskābi un glikuronskābi (aknās), kam seko konjugātu izdalīšanās ar žulti.

_T4 monodejodēšana ārpus vairogdziedzera ir galvenais T3 avots _organismā. Šis process nodrošina gandrīz 80% no 20–30 μg T3, _kas veidojas dienā. Tādējādi vairogdziedzera sekrēcija veido ne vairāk kā 20% no tā ikdienas nepieciešamības. T3 veidošanos no T4 ārpus vairogdziedzera _{katalizēT4-5'} - _dejodāze. Enzīms ir lokalizēts šūnu mikrosomās un tam kā kofaktoram ir nepieciešamas reducētas sulfhidrilgrupas. Tiek uzskatīts, ka galvenā T4 pārvēršana _par T3 notiek aknu un nieru audos. T3 _ir mazāk saistīts ar seruma olbaltumvielām nekā T4 _, un tāpēc tas noārdās ātrāk. Tā pusperiods asinīs ir aptuveni 30 stundas. Tas galvenokārt tiek pārvērsts par 3,3'-T2 _un 3,5- _T2; Nelielos daudzumos veidojas arī trijodtiroetiķskābe un trijodtiropropionskābe, kā arī konjugāti ar sērskābi un glikuronskābi. Visiem šiem savienojumiem praktiski nav bioloģiskas aktivitātes. Pēc tam dažādie diodironīni tiek pārvērsti par monojodtironīniem un visbeidzot par brīvu tironīnu, kas atrodams urīnā.

Dažādu jodtironīnu koncentrācija vesela cilvēka serumā ir, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, tetrajodtiroetiķskābe - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, trijodtiroetiķskābe - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.