Dzimumhromosomu aberāciju izraisītu sindromu diagnostika

Cilvēka dzimumu nosaka hromosomu pāris, X un Y. Sieviešu šūnās ir divas X hromosomas, savukārt vīriešu šūnās ir viena X un viena Y hromosoma. Y hromosoma ir viena no mazākajām kariotipā un satur tikai dažus gēnus, kas nav iesaistīti dzimuma regulācijā. Savukārt X hromosoma ir viena no lielākajām C grupā un satur simtiem gēnu, no kuriem lielākā daļa nav iesaistīti dzimuma noteikšanā.

Tā kā viena no divām X hromosomām katrā sievietes somatiskajā šūnā agrīnās embrionālās attīstības stadijās ir ģenētiski inaktivēta (Barra ķermeņi), sieviešu un vīriešu organismiem ir līdzsvars funkcionējošu ar dzimumu saistītu gēnu skaitā, jo vīriešiem ir viena X hromosoma un attiecīgi viens X hromosomu gēnu komplekts. Sievietēm neatkarīgi no X hromosomu skaita genomā viena paliek aktīva, bet pārējās ir inaktivētas. Barra ķermeņu skaits vienmēr ir par vienu mazāks nekā X hromosomu skaits.

X hromosomas inaktivācijai ir liela nozīme klīniskajā praksē. Tieši šis faktors nosaka, ka X hromosomu skaita anomālijas klīniski ir relatīvi labvēlīgākas nekā autosomu anomālijas. Sievietei ar trim X hromosomām var būt normāla garīgā un fiziskā attīstība, atšķirībā no pacientēm ar autosomu aberācijām (Dauna sindroms, 13. un 18. trisomijas), kurām izpaužas ļoti smagi klīniskie simptomi. Līdzīgi vienas no autosomām neesamība ir letāla, savukārt vienas no X hromosomām neesamība, lai gan to pavada specifiska sindroma (Šereševska-Tērnera sindroms) attīstība, var tikt uzskatīta par relatīvi labdabīgu stāvokli.

X hromosomas inaktivācija var izskaidrot arī klīniskā attēla neviendabīgumu heterozigotām ar X hromosomu saistītām recesīvām slimībām. Sievietēm, kurām ir heterozigotas hemofilijas vai muskuļu distrofijas gēni, dažreiz ir tendence uz asiņošanu vai muskuļu vājumu. Saskaņā ar Liona hipotēzi X hromosomas inaktivācija ir nejaušs notikums, tāpēc katrā sievietē vidēji tiek inaktivētas 50% mātes un 50% tēva X hromosomu. Nejaušais process ir pakļauts normālam sadalījumam, tāpēc retos gadījumos var tikt inaktivētas gandrīz visas mātes vai, gluži pretēji, gandrīz visas tēva X hromosomas. Ja normālā alēle nejauši tiek inaktivēta vairumā heterozigotas sievietes noteiktu audu šūnu, tad slimības simptoms viņai būs tāds pats kā homozigotam vīrietim.

Tērnera sindroms (gonadālā disģenēze). Slimību izraisa dzimumhromosomu diverģences pārkāpums, kā rezultātā rodas pilnīga vai daļēja X hromosomas monosomija. Tipiskas klīniskās izpausmes ir saistītas ar 45., X0 kariotipu. Daudziem jaundzimušajiem ir izteikta roku un kāju mugurējās daļas, kā arī kakla aizmugures limfātiskā tūska, pēdējā ir gandrīz patognomoniska Tērnera sindroma gadījumā. Vecākām meitenēm un pieaugušajiem raksturīgs mazs augums, kakla pterigoīdas krokas, mucveida krūtis, vairāki nevi, aortas koarktācija, amenoreja, piena dziedzeru un ārējo dzimumorgānu nepietiekama attīstība.

Dažos gadījumos tiek atklāts Šereševska-Tērnera sindroma mozaīkas variants, t.i., dažas ķermeņa šūnas satur hromosomu komplektu 45, X0, otra daļa - 46, XX vai 45, X0/47, XXX. Fenotips šādos gadījumos variē no tipiska Šereševska-Tērnera sindromam līdz gandrīz normālam, daudzas sievietes ir auglīgas. Kariotipēšana ļauj diagnosticēt slimību.

Dažreiz pacientiem ar Šereševska-Tērnera sindromu kariotipēšana atklāj, ka vienai no X hromosomām ir normāla forma, bet otra veido gredzenu. Šis variants attīstās īso un garo roku fragmentu zuduma dēļ.

Dažiem pacientiem viena X hromosoma ir normāla, bet otra ir garās rokas izohromosoma. Pēdējā veidojas, zaudējot īsās rokas, kam seko jaunas hromosomas veidošanās, kas satur tikai garās rokas.

Vairākās ģimenēs zēniem bija daudzas Šereševska-Tērnera sindroma pazīmes, taču šo bērnu kariotipi bija normāli, tas ir, 46, XY. Šereševska-Tērnera sindroma fenotips zēniem ar normālu kariotipu tika saukts par Nūnana sindromu. Šim sindromam raksturīgas dažas fenotipiskas atšķirības no Šereševska-Tērnera sindroma: pacienti ir garāki, viņu seksuālā attīstība ir normāla, viņi ir auglīgi, plaušu artērijas stenoze tiek atklāta biežāk nekā aortas koarktācija, garīgā atpalicība parasti nav smaga.

Visiem pacientiem ar Šereševska-Tērnera sindromu nepieciešama kariotipēšana, lai izslēgtu mozaīcismu ar šūnu līnijas ar Y hromosomu klātbūtni, t.i., 46., XY/45., X0. kariotipa klātbūtne. Šādos gadījumos dažiem pacientiem tiek atklāta interseksualitāte. Tā kā šādiem pacientiem ir augsts gonadoblastomas attīstības risks, viņiem ieteicams profilaktiski izņemt dzimumdziedzerus bērnībā.

Trisomijas X sindroms (47, XXX). Sievietēm ar šo sindromu kariotipēšanas laikā tiek atklātas trīs X hromosomas, un dzimumhromatīna pētījuma laikā dzemdes kakla epitēlija šūnās var atrast divus Barra ķermeņus. Pacientiem raksturīga neliela intelekta samazināšanās, bieži saglabājas auglība (iespējams dzemdēt veselus bērnus ar normālu kariotipu), dažos gadījumos tiek atklāti runas traucējumi.

Klīniskajā praksē sievietēm retāk sastopamas X hromosomu anomālijas: 48, XXXX un 49, XXXXX. Šādiem pacientiem nav specifiska fenotipa, un garīgās atpalicības un iedzimtu defektu risks palielinās, palielinoties X hromosomu skaitam.

Klainfeltera sindroms (47,XXY) ir diezgan izplatīts hromosomu anomālijas veids (novērots 1 no 700 jaundzimušajiem zēniem). Pacienti parasti ir gari, ar eunuhoīdu ķermeņa tipu un ginekomastiju. Pubertāte iestājas parastajā laikā. Lielākajai daļai vīriešu ir normāls intelekts, bet viņi ir neauglīgi (iespējams, visi 47,XXY pacienti ir sterili).

Iespējami Klainfeltera sindroma varianti ar 3, 4 un pat 5 X hromosomām (intelekta līmenis samazinās, palielinoties to skaitam). Dažiem pacientiem ir 46, XX kariotips, un tādā gadījumā neliela Y hromosomas daļa tiek pārnesta uz vienu no X hromosomām vai autosomu. Translokāciju ne vienmēr var noteikt ar kariotipēšanu; diagnoze tiek apstiprināta, izmantojot Y hromosomai specifiskas DNS zondes. Mozaīcisms Klainfeltera sindromā ir ļoti reti sastopams.

47. sindroms, XYY. Sindroma klīniskās izpausmes ir nelielas, iespējami runas traucējumi. Kariotipēšana pacientiem atklāj divas Y hromosomas.

Ar X hromosomu saistīta garīga atpalicība (trauslā X sindroms). Ir daudz ar X hromosomu saistītu mutantu gēnu, kas izraisa garīgu atpalicību bez iedzimtām anomālijām (galvenokārt vīriešiem). Dažiem no šiem pacientiem kariotipēšanas laikā X hromosomai ir strukturāla īpatnība: garā roka strauji sašaurinās gala tuvumā un pēc tam strauji paplašinās, kā rezultātā garās rokas gals ir savienots ar pārējo hromosomu ar plānu "kātu". Gatavojot hromosomu preparātus, šis "kāts" bieži lūst, tāpēc tā noteikšanai jāizmanto īpaša šūnu kultivēšanas metode.

Interseksualitāte. Interseksualitāte tiek noteikta ģenētiski. Ārējo dzimumorgānu struktūras dualitātes gadījumā nepieciešams veikt kariotipēšanu. Izmantojot citogēnētisko metodi, var identificēt trīs galvenos interseksualitātes cēloņus.

• Hromosomu anomālijas.
• Maskulinizācija 46, XX (sieviešu pseidohermafrodītisms).
• Nepietiekama maskulinizācija 46, XY (vīriešu pseidohermafrodītisms).

Dzimumhromosomu anomālijas ietver dažādas mozaīcisma formas (ar vai bez Y hromosomas), gonadālo disģenēzes sindromus (kariotips 46,XX un 46,XY) un patiesu hermafrodītismu (limfocītu kariotips bieži ir 46,XX, un gonadālajās šūnās tas ir mozaīkas). Dzimumorgānu dualitāte ir iespējama arī ar 13. un 18. trisomiju un citu autosomu anomālijām.

Visbiežākais sieviešu pseidohermafrodītisma cēlonis ir iedzimta virilizējoša virsnieru garozas hiperplāzijas forma (adrenoģenitālais sindroms). Adrenoģenitālais sindroms ir traucējumu grupa, ko izraisa hormonu biosintēzes enzīmu deficīts virsnieru garozā, kas tiek pārmantota autosomāli recesīvi. Eksogēni androgēni (piemēram, ja grūtniecei ir audzējs, kas izdala androgēnus) var izraisīt arī augļa maskulinizāciju.

Vīriešu pseidohermafroditisma cēlonis var būt dažu enzīmu deficīts iedzimtas virsnieru garozas hiperplāzijas gadījumā, kas noved pie neaktīvu androgēnu veidošanās, kas nespēj nodrošināt vīriešu fenotipu vīriešu dzimuma auglim. Turklāt pastāv androgēnu rezistences sindromu grupa, kas rodas androgēnu receptorus kodējošo gēnu (parasti X hromosomu saistītu) defektu dēļ (piemēram, sēklinieku feminizācijas sindroms).

[ 1 ], [ 2 ]