Sepse - cēloņi un patoģenēze

Sepses cēloņi

Galvenie patogēni pacientiem ar sepsi tiek uzskatīti par ļoti virulentām gramnegatīvām un anaerobām baktērijām, retāk grampozitīvu floru.

Visbiežāk sepses gadījumā izolētās baktērijas ir E. coli, S. aureus, S. pneumoniae un obligātās anaerobi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Sepses patoģenēze

Pēc tam, kad klīniskajā praksē tika ieviesti termini un jēdzieni, ko 1991. gadā Konsensa konferencē ierosināja R. Bons un līdzautori, sākās jauns posms sepses, tās patogenezes, diagnostikas principu un ārstēšanas pētījumos. Tika definēts vienots terminu un jēdzienu kopums, kas koncentrējas uz klīniskajām pazīmēm. Pamatojoties uz tiem, tagad ir izveidojušās diezgan noteiktas idejas par vispārinātu iekaisuma reakciju patogenezi. Par vadošajiem jēdzieniem ir kļuvuši "iekaisums", "infekcija", "sepse".

Sistēmiskas iekaisuma reakcijas sindroma attīstība ir saistīta ar lokālās iekaisuma robežfunkcijas traucējumiem (izrāvienu) un proinflamatorisku citokīnu un iekaisuma mediatoru iekļūšanu sistēmiskajā asinsritē. Šiem mehānismiem atbilstošā klīniskā aina ir diezgan tipiska (temperatūras reakcija, leikocitoze (leikopēnija jeb leikocītu formulas nobīde pa kreisi), tahikardija un tahipneja). Šādi simptomi ir līdzīgi simptomiem, kas raksturīgi hipererģiskam sepses tipam lielākajai daļai pacientu. Ārstēšanas shēmas, kas izstrādātas, pamatojoties uz eksperimentāliem rezultātiem, parasti dod ļoti labus rezultātus preklīniskajā testēšanas fāzē. Tajā pašā laikā var atrast milzīgu skaitu publikāciju par neveiksmēm, kas piemeklējušas šķietami izcilas zāles pēc savas idejas (piemēram, anti-citokīnu monoklonālās antivielas) testēšanas klīniskajās fāzēs. Tas viss ļauj secināt, ka hipererģiska reakcija nav vienīgais veids, kā īstenot sistēmisku iekaisumu.

Līdz šim ir zināmas diezgan daudzas mediatoru grupas, kas veic iekaisuma procesa stimulēšanas un pretiekaisuma aizsardzības funkciju. Dažas no tām ir attēlotas 23.-2. tabulā.

R. Bona u.c. (1997) hipotēze par septiskā procesa attīstības modeļiem, kas pašlaik tiek pieņemta kā vadošā, balstās uz pētījumu rezultātiem, kas apstiprina, ka ķīmijterapijas un proinflammatorisko citokīnu aktivācija kā iekaisuma induktori stimulē pretlīdzekļu - pretiekaisuma citokīnu - izdalīšanos, kuru galvenā funkcija ir samazināt iekaisuma reakcijas smagumu.

Šo procesu, kas seko tūlīt pēc iekaisuma induktoru aktivizēšanas, sauc par "pretiekaisuma kompensējošo reakciju", oriģinālajā transkripcijā - "kompensējošās pretiekaisuma atbildes sindroms (CARS)". Pēc smaguma pakāpes pretiekaisuma kompensējošā reakcija var ne tikai sasniegt pro-iekaisuma reakcijas līmeni, bet arī to pārsniegt. Diemžēl ir gandrīz neiespējami atklāt acīmredzamas klīniskās pazīmes, kas liecinātu par noteiktu šo sistēmu aktivitātes pakāpi. Tas ir īpaši grūti izdarāms procesa sākumposmā, jo notiek "pro-iekaisuma mediatoru sprādziena" neirohumorālās sekas ar tipiskām organisma sistēmiskas iekaisuma reakcijas pazīmēm. Šo stāvokli ierosina saukt par jauktas antagonistu reakcijas sindromu, oriģinālajā transkripcijā - "jauktas antagonistu atbildes sindroms (MARS)".

Acīmredzamu klīnisko pazīmju neesamība ir skeptiķu arguments, kad viņi uzdod jautājumu par šādas reakcijas izolēšanas lietderību vispār. Tomēr veiktie pētījumi par dažu proinflamatorisku un pretiekaisuma citokīnu aktivitātes dinamiku uz perifērajās asinīs cirkulējošo monocītu virsmas ļāva noteikt strauju IL-4 aktivitātes pieaugumu, samazinoties interferona-y un IL-2 aktivitātei. Tika pierādīts, ka svarīgi pretiekaisuma kompensācijas reakcijas kritēriji, kas pieejami laboratorijas noteikšanai, var būt: HLA-DR ekspresijas līmeņa samazināšanās uz monocītu virsmas līdz 30% un zemāk, kā arī makrofāgu spējas sintezēt proinflamatoriskus citokīnus TNF-a un IL-6 samazināšanās.

Pamatojoties uz to, pašlaik tiek piedāvāti šādi diagnostikas kritēriji:

• pretiekaisuma kompensējošās reakcijas sindroma gadījumā - HLA-DR ekspresijas līmeņa samazināšanās uz monocītu virsmas līdz 30% un zemāk, kā arī spējas sintezēt proinflamatoriskus citokīnus TNF-a un IL-6 samazināšanās;
• jauktas antagonistiskas reakcijas sindroma gadījumā - sistēmiskas iekaisuma reakcijas klīniskās pazīmes pacientiem ar imunoloģiskiem pretiekaisuma kompensējošas reakcijas sindroma kritērijiem.

Ir zināms, ka, nosakot brīvi cirkulējošos citokīnus, kļūdas varbūtība ir tik ievērojama (neņemot vērā citokīnus uz šūnas virsmas), ka šo kritēriju nevar izmantot kā diagnostikas kritēriju pretiekaisuma kompensējošas reakcijas sindromam.

Novērtējot septiskā procesa klīnisko gaitu, var izdalīt četras pacientu grupas:

1. Pacientiem ar smagiem ievainojumiem, apdegumiem, strutainām slimībām, kuriem nav klīnisku sistēmiskas iekaisuma reakcijas sindroma pazīmju, un pamatā esošās patoloģijas smagums nosaka slimības gaitu un prognozi.
2. Pacientiem ar sepsi vai smagām slimībām (traumu), kuriem attīstās mērens sistēmiskas iekaisuma reakcijas sindroms, rodas viena vai divu orgānu disfunkcija, kas ar atbilstošu terapiju diezgan ātri atveseļojas.
3. Pacienti, kuriem strauji attīstās smaga sistēmiska iekaisuma reakcijas sindroma forma, kas ir smaga sepse vai septisks šoks. Mirstība šajā pacientu grupā ir visaugstākā.
4. Pacienti, kuriem iekaisuma reakcija uz primārajiem bojājumiem nav tik izteikta, bet orgānu mazspēja progresē dažu dienu laikā pēc infekcijas procesa pazīmju parādīšanās (šāda iekaisuma procesa dinamika, kurai ir divu pīķu (divkārša) forma, tiek saukta par "divkāršu līkni"). Arī mirstība šajā pacientu grupā ir diezgan augsta.

Katrs ārsts, kam ir pieredze darbā ar pacientiem ar smagām ķirurģiskas infekcijas formām, var uzskatīt šo ideju par sepses veidiem par pamatotu. Jebkurš no šiem infekcijas procesa variantiem ir diezgan izplatīts klīniskajā praksē. Tomēr vai ir iespējams izskaidrot tik būtiskas atšķirības sepses klīniskajā gaitā ar proinflammatorisko mediatoru aktivitāti? Atbildi uz šo jautājumu sniedz R. Bona u.c. piedāvātā septiskā procesa patogenēzes hipotēze. Saskaņā ar to tiek izdalītas piecas sepses fāzes:

1. Vietēja reakcija uz bojājumu vai infekciju. Primārie mehāniskie bojājumi izraisa proinflammatorisku mediatoru aktivizēšanos, kas atšķiras ar to daudzkārtējo mijiedarbības ietekmi viens ar otru. Šādas reakcijas galvenā bioloģiskā nozīme ir objektīvi noteikt bojājuma apjomu, tā lokālo ierobežojumu un radīt apstākļus turpmākam labvēlīgam iznākumam.

Pretiekaisuma reakcijas, kas attīstās drīz pēc kompensējošās aktivācijas sākuma, bioloģiskā nozīme ir nodrošināt mehānismus iekaisuma ierobežošanai, lai iekaisuma reakcija būtu konstruktīva, nevis destruktīva. Pretiekaisuma mediatori ietver IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, šķīstošo TNF-α receptoru, IL-1 receptoru antagonistu un citas vielas. Tie samazina monocītu galvenā histosaderības kompleksa II klases ekspresiju, aptur antigēnu prezentējošo aktivitāti un samazina šūnu spēju producēt iekaisumu veicinošus citokīnus.

2. Primāra sistēmiska reakcija. Smagos primāro bojājumu gadījumos sistēmiskajā asinsritē nonāk pro-iekaisuma un vēlāk pretiekaisuma mediatori. Pro-iekaisuma mediatoru nonākšanas sistēmiskajā asinsritē bioloģiskā nozīme ir mobilizēt organisma aizsargsistēmas nevis lokālā, bet gan sistēmiskā līmenī. Jāatzīmē, ka šis process ir daļa no organisma normālās iekaisuma reakcijas. Pro-iekaisuma mediatori nodrošina polimorfonukleāro leikocītu, T- un B-limfocītu, trombocītu un koagulācijas faktoru dalību iekaisuma kaskādē, lai lokalizētu bojātās vietas. Kompensējošā pretiekaisuma reakcija diezgan ātri samazina iekaisuma reakcijas smagumu. Orgānu darbības traucējumi, kas rodas šajā periodā pro-iekaisuma mediatoru iekļūšanas sistēmiskajā asinsritē dēļ, parasti ir pārejoši un ātri izlīdzinās.
3. Masveida sistēmisks iekaisums. Samazināta proinflamatoriskās atbildes regulācijas efektivitāte izraisa izteiktu sistēmisku reakciju, kas klīniski izpaužas kā sistēmiskas iekaisuma atbildes sindroma pazīmes. Šo izpausmju pamatā var būt šādas patofizioloģiskas izmaiņas:
   • progresējoša endotēlija disfunkcija, kas izraisa palielinātu mikrovaskulāro caurlaidību;
   • trombocītu stāze un agregācija, kas noved pie mikrocirkulācijas gultnes bloķēšanas, asins plūsmas pārdales un pēc išēmijas - pēcperfūzijas traucējumiem;
   • koagulācijas sistēmas aktivizēšana;
   • Dziļa vazodilatācija, šķidruma transudācija starpšūnu telpā, ko pavada asins plūsmas pārdale un šoka attīstība. Sākotnējās sekas ir orgānu disfunkcija, kas attīstās orgānu mazspējā.
4. Pārmērīga imūnsupresija. Pārmērīga pretiekaisuma sistēmas aktivācija nav nekas neparasts. Vietējās publikācijās tā ir pazīstama kā hipoerģija vai anerģija. Ārzemju literatūrā šo stāvokli sauc par imunoparalīzi vai "logu uz imūndeficītu". R. Bons un līdzautori ieteica šo stāvokli saukt par pretiekaisuma kompensācijas reakcijas sindromu, piešķirot tam plašāku nozīmi nekā imunoparalīze. Pretiekaisuma citokīnu pārsvars neļauj attīstīties pārmērīgam, patoloģiskam iekaisumam, kā arī normālam iekaisuma procesam, kas ir nepieciešams, lai pabeigtu brūces procesu. Tieši šī organisma reakcija ir ilgstošu nedzīstošu brūču cēlonis ar lielu skaitu patoloģisku granulāciju. Šajā gadījumā šķiet, ka reparatīvās reģenerācijas process ir apstājies.

Veiktais pētījums par HLA-DR ekspresiju uz monocītu virsmas pacientiem ar smagiem apdegumiem parādīja, ka pacientu grupā, kurā HLA-DR ekspresijas līmenis bija zem 30% un ārstēšanai tika izmantots interferons-γ, tika iegūti iepriecinoši rezultāti: pacientu stāvoklis ievērojami uzlabojās, un imunoloģiskie testi parādīja HLA-DR ekspresijas līmeņa atjaunošanos un monocītu spēju ekspresēt TNF-α un IL-6. Iegūtie dati liecina par imunoloģiskā līdzsvara atjaunošanos starp sistēmiskās iekaisuma reakcijas sindromu un pretiekaisuma kompensācijas reakcijas sindromu.

5. Imunoloģiskā disonanse. Vairāku orgānu mazspējas pēdējo posmu sauc par "imunoloģiskās disonanses fāzi". Šajā periodā var rasties gan progresējošs iekaisums, gan tā pretējais stāvoklis - dziļa pretiekaisuma kompensējošas reakcijas sindroms.

Šīs fāzes raksturīgākā iezīme ir stabila līdzsvara trūkums. Var novērot diezgan strauju vadošo sindromu (iekaisuma un kompensējošā) maiņu burtiski 24 stundu laikā, kas norāda uz mehānismu, kas atbild par šo sistēmu līdzsvarošanu, izsīkumu. Tas neapšaubāmi noved pie ne tikai pro-iekaisuma un pretiekaisuma mehānismu, bet arī ar tiem saistīto orgānu un ķermeņa sistēmu funkciju nelīdzsvarotības.

Saskaņā ar iepriekš minētās hipotēzes autoriem, līdzsvars starp iekaisuma un pretiekaisuma sistēmām var tikt izjaukts vienā no trim gadījumiem:

• kad infekcija, smaga trauma, asiņošana utt. ir tik spēcīga, ka tas ir pilnīgi pietiekami, lai masīvi vispārinātu procesu, sistēmisku iekaisuma reakcijas sindromu, vairāku orgānu mazspēju;
• kad iepriekšējas nopietnas slimības vai traumas dēļ pacienti jau ir “sagatavoti” sistēmiskas iekaisuma reakcijas sindroma un vairāku orgānu mazspējas attīstībai;
• kad pacienta iepriekšējais (fona) stāvoklis ir cieši saistīts ar citokīnu patoloģisko līmeni.

Vienlaikus “gatavība” sistēmiskas iekaisuma reakcijas sindroma vai vairāku orgānu mazspējas attīstībai nozīmē, ka pacientam traumas, asiņošanas, akūta pankreatīta u. c. brīdī “anamnēzē” jau ir nozīmīga patoloģiska komponente, un tāpēc viņu nevar uzskatīt par sākotnēji veselu pacientu.

Apkopojot mūsdienu sepses patogenēzes koncepciju apspriešanu, ir jāatgriežas pie problēmas pamatjēdzieniem, lai izvairītos no bieži vien neskaidrajām interpretācijām un skaidrāk definētu katra jēdziena lomu un vietu vispārināto infekcijas formu teorētiskajā koncepcijā un to ārstēšanas klīniskajā praksē.

Pirmkārt, mēs runājam par sistēmisku iekaisuma reakciju. Publikācijās to apzīmē kā sistēmisku iekaisuma reakciju vai sistēmisku iekaisuma reakcijas sindromu. Atkarībā no lietošanas mērķiem un diskusijas konteksta šiem apzīmējumiem tiek piešķirta atšķirīga nozīme. Sistēmiskais iekaisuma reakcijas sindroms jeb SIRS ir skrīninga kategorija, kas ļauj no populācijas atlasīt indivīdu grupu, kurai ir trīs vai četras zināmas pazīmes, kurām ir definējošo kritēriju statuss (attiecīgi SIRSIII vai SIRSIV). Kļūdaini ir mēģināt papildināt skrīninga kritērijus ar dažādiem laboratoriskiem, funkcionāliem vai citiem rādītājiem. Tāpat nav pareizi pretstatīt divus R. Bona u.c. piedāvātos jēdzienus - sistēmisko iekaisuma reakcijas sindromu (SIRS) un kompensējošo pretiekaisuma reakcijas sindromu (CARS). Pēdējam ir ietilpīgāks un sarežģītāks semantiskais saturs. Kā dabisks "pretsvars" šī reakcija kontrolē sistēmiskās iekaisuma reakcijas pārmērīgu izpausmi, savā dziļākajā būtībā esot tikpat daudzfaktorāla kā pēdējais. To nevar īsi un skaidri izteikt kā sindromu, tāpēc to nevajadzētu izmantot kā alternatīvu sistēmiskajam iekaisuma reakcijas sindromam (SIRS). Kompensējošās pretiekaisuma reakcijas sindroms (CARS) izpaužas netieši, caur saistību ar sistēmiskās iekaisuma reakcijas daudzfaktorālajiem mehānismiem un caur vienu no izolētajām organisma ģeneralizētās iekaisuma reakcijas uz infekciju fāzēm (formām).

Saskaņā ar autoru koncepciju, klīnisko izpausmju patogeneze ir atkarīga no proinflamatorisko (sistēmiskai iekaisuma reakcijai) un pretiekaisuma mediatoru (pretiekaisuma kompensējošai reakcijai) kaskādes attiecības. Šīs daudzfaktorālās mijiedarbības klīniskās izpausmes forma ir vairāku orgānu mazspējas izpausmes pakāpe, kas noteikta, pamatojoties uz vienu no starptautiski saskaņotajām skalām (APACHE, SOFA utt.). Saskaņā ar to tiek izdalītas trīs sepses smaguma pakāpes: sepse, smaga sepse, septisks šoks.

Tādējādi katram no apzīmējumiem, kas ierosināti, lai sistematizētu mūsdienu idejas par sepsi, ir īpašs mērķis vispārējā koncepcijā.