Parkinsona slimība - ārstēšana

Parkinsona slimību var ārstēt, aizstājot vai kompensējot dopamīna deficītu smadzenēs. Agrīnās stadijās, regulāri lietojot dopamīna receptoru agonistus vai dopamīna prekursoru levodopu (L-DOPA), ir iespējama gandrīz pilnīga simptomu izzušana.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Parkinsona slimības simptomātiska ārstēšana

Pašlaik Parkinsona slimības ārstēšanai tiek izmantoti gan standarta levodopas preparāti, gan ilgstošas darbības preparāti, kas atšķiras ar šķīšanas ātrumu kuņģī. Atverot pilorisko vārstu, zāles var iekļūt tievajās zarnās, kur tās uzsūcas. Levodopas uzsūkšanos asinīs nodrošina īpaša neitrālu un aromātisku aminoskābju transporta sistēma. Šajā sakarā olbaltumvielām bagāta pārtika var kavēt levodopas uzsūkšanos no zarnām. Levodopa arī pārvar hematoencefālisko barjeru ar īpašas transporta sistēmas palīdzību. Tādējādi neitrālās aminoskābes ne tikai tievajās zarnās, bet arī asinīs palēnina levodopas uzkrāšanos smadzenēs.

Parkinsona slimības agrīnajās stadijās terapeitiskā reakcija uz levodopu maz ir atkarīga no levodopas piegādes ātruma smadzenēs, jo dopamīns, kas veidojas no iepriekš ievadītas levodopas, uzkrājas atlikušajos dopamīnerģiskajos galos un tiek atbrīvots pēc nepieciešamības. Vēlākā stadijā pacientiem attīstās svārstības, pacientu stāvoklim uzlabojoties devas sākumā, un simptomiem atkal pastiprinoties līdz tās darbības beigām ("devas beigu izsīkuma" fenomens). Levodopas iedarbības izmaiņas vēlīnā stadijā acīmredzot ir saistītas ar presinaptisko dopamīnerģisko galu progresējošu zudumu. Parkinsona slimības agrīnajā stadijā atlikušie dopamīnerģiskie gali, iespējams, ir pietiekami, lai uzkrātu nepieciešamo dopamīna daudzumu un atbrīvotu to atbilstoši neironu vajadzībām. Slimībai progresējot, dopamīnerģisko galu kļūst pārāk maz, un tie nespēj nodrošināt dopamīna uzkrāšanos. Tāpēc klīniskā iedarbība atspoguļo tikai levodopas tūlītējo darbību. "Devas beigu nodiluma" fenomenu raksturo vienreizējas devas iedarbības ilguma samazināšanās, kā rezultātā iepriekšējās devas iedarbība nesaglabājas līdz nākamās devas sākumam. Laika gaitā pārejas no relatīvi labvēlīga stāvokļa uz nekustīguma stāvokli kļūst arvien straujākas un pēkšņākas ("ieslēgšanās-izslēgšanās" fenomens). Slimībai progresējot, dopamīna sinaptiskais līmenis arvien vairāk ir atkarīgs no levodopas momentānā līmeņa smadzenēs un līdz ar to no levodopas un aminoskābju līmeņa svārstībām asinīs. Tādējādi stāvokļa pasliktināšanās ("izslēgšanās") notiek uz nepietiekamas zāļu koncentrācijas fona asinīs, bet uzlabošanās ("ieslēgšanās") - uz atbilstoša vai pārmērīga zāļu līmeņa fona asinīs. Tā rezultātā svārstības kļūst arvien izteiktākas. Diskinēziju attīstība norāda uz relatīvu levodopas pārdozēšanu, kas var rasties tāpēc, ka neliels skaits izdzīvojušo galu netiek galā ar uzdevumu izvadīt lieko dopamīnu no sinaptiskās spraugas. Noteikta loma var būt arī postsinaptisko receptoru jutības palielināšanās pret dopamīnu un postsinaptisko striatālo neironu funkcionālā stāvokļa izmaiņas.

Levodopas terapija palielina dopamīna biopieejamību smadzenēs. Tā kā dopamīnu metabolizē MAO, to var pavadīt pastiprināta brīvo radikāļu veidošanās. Daži norāda, ka brīvie radikāļi var paātrināt slimības progresēšanu, taču šai parādībai nav klīnisku pierādījumu. Daži eksperti uzskata, ka levodopas izrakstīšanas brīdis jāatliek pēc iespējas ilgāk, lai mazinātu brīvo radikāļu iespējamo kaitīgo ietekmi. Savukārt citi iesaka, gluži pretēji, levodopu ievadīt pēc iespējas ātrāk, lai samazinātu invaliditāti un mirstību. Pašlaik tiek veikti prospektīvi kontrolēti pētījumi, lai atrisinātu šo problēmu.

Parkinsona slimības gadījumā galveno lomu spēlē dopamīna D1 un D2 receptori. Lai sasniegtu optimālu pretparkinsonisma efektu, acīmredzot ir nepieciešama vienlaicīga abu veidu receptoru stimulācija. Tomēr lielākā daļa pašlaik lietoto dopamīna receptoru agonistu - bromokriptīns, pergolīds, ropinirols, pramipeksols - galvenokārt iedarbojas uz D1 receptoriem. Lai gan visas šīs zāles var būt efektīvas kā monoterapija agrīnas Parkinsona slimības gadījumā, daži dati liecina, ka maksimālas iedarbības sasniegšanai ir nepieciešama arī zināma D1 receptoru stimulācija.

Lai gan dopamīna D receptoru agonisti saasina diskinēzijas, kas jau attīstījušās levodopas ietekmē, pacientiem, kuri saņem tikai dopamīna receptoru agonistu, nav ziņots par diskinēzijām vai "ieslēgšanās-izslēgšanās" fenomenu. Joprojām nav skaidrs, vai diskinēziju attīstībai ir nepieciešama D1 receptoru stimulācija. Iespējams, ka pacientiem, kuri panes monoterapiju ar D2 receptoru agonistu, slimība vienkārši vēl nav sasniegusi stadiju, kurā attīstās diskinēzijas. Tajā pašā laikā pēdējos gados veiktie prospektīvie kontrolētie pētījumi liecina, ka, uzsākot ārstēšanu ar dopamīna receptoru agonistu un pēc tam pievienojot levodopas zāles, ja nepieciešams, ir iespējams aizkavēt svārstību un diskinēziju attīstību.

Reti pacienti zaudē reakciju uz levodopu. Levodopas rezistences attīstības mehānisms joprojām nav skaidrs, jo levodopa var tikt pārvērsta par dopamīnu ārpus dopamīnerģiskajiem galiem. Biežāk ārstēšanu ierobežo levodopas nopietnās blakusparādības.

Parkinsona slimības gadījumā var būt noderīgi arī medikamenti, kas pastiprina dopamīna izdalīšanos, bloķē tā atpakaļsaistīšanu vai metabolismu. Dažos gadījumos tiek lietoti pat amfetamīni. Tricikliskie antidepresanti ir noderīgi kā adjuvanta terapija. Monoamīnoksidāzes B un katehol-O-metiltransferāzes inhibitori tiek lietoti, lai pastiprinātu vai paildzinātu levodopas darbību, īpaši vēlīnās stadijas pacientiem ar svārstībām.

Parkinsona slimības gadījumā efektīva var būt arī citu (nedopamīnerģisku) neirotransmiteru sistēmu ievirze. Daudzus gadus muskarīna holīnerģisko receptoru antagonisti ir bijuši galvenā parkinsonisma ārstēšanas metode, un tādi medikamenti kā triteksifenidils un benzotropīns ir visbiežāk lietotie pretparkinsonisma līdzekļi. Šo zāļu lietošanu parasti ierobežo to blakusparādības (apjukums, sausums mutē, urīna aizture), kas īpaši bieži rodas gados vecākiem cilvēkiem.

GABAerģiskās pārraides pastiprināšana ar benzodiazepīniem var būt noderīga pacientiem, kuriem rodas panikas lēkmes, kas saistītas ar "devas beigu nogurumu" vai "izslēgšanos". Vēl viena pieeja, kas pašlaik tiek izstrādāta, ir glutamāta receptoru antagonisti. Tā kā glutamāts ir neirotransmiters kortikostriatālajā, kortikosubtalāmiskajā un subtalamofugālajā ceļā, glutamāta receptoru antagonisti var mazināt dažus parkinsonisma simptomus, samazinot hiperaktivitāti šajās ķēdēs. Starp pašlaik lietotajām zālēm amantadīnam piemīt spēja bloķēt NMDA receptorus. Lai gan tā efektivitāte, lietojot sākotnējā stadijā, ir ierobežota, jaunākie pētījumi liecina, ka tas var mazināt diskinēziju smagumu pacientiem ar Parkinsona slimību vēlīnā stadijā.

Parkinsona slimības profilaktiskā ārstēšana

Preventīvās (neiroprotektīvās) terapijas mērķis ir apturēt vai palēnināt turpmāku dopamīnerģisko neironu un to galu zudumu pacientiem ar klīniski izteiktu Parkinsona slimību vai tās preklīnisko stadiju. Eksperimentāli ir izstrādātas vairākas klīniskas pieejas. Viena no tām bija MAO bloķēšana, jo tika pieņemts, ka šis enzīms spēj pārvērst eksogēnos savienojumus toksiskos metabolītos. Cita pieeja bija vērsta uz brīvo radikāļu satura samazināšanu smadzenēs, bet trešā - uz potenciālās glutamāta izraisītās eksitotoksicitātes ierobežošanu, bloķējot NMDA receptorus. Selegilīna, selektīva MAO B tipa inhibitora, un alfa-tokoferola, antioksidanta, kas neitralizē brīvos radikāļus, pētījumi neapstiprināja to spēju palēnināt slimības progresēšanu. Pašlaik tiek testēti citi antioksidanti, jo E vitamīns nepietiekami labi iekļūst smadzenēs.

Dopamīnerģisko terminālu zuduma palēnināšana ar profilaktiskas terapijas palīdzību ļaus ievērojami pagarināt laiku, kurā pacients labi reaģē uz simptomātisku terapiju. Pēdējos gados funkcionālās neiroattēlveidošanas metodes (PET, SPECT) ir parādījušas, ka dopamīnerģisko terminālo marķieru zuduma ātrums striatumā ir mazāks, lietojot dopamīna receptoru agonistus (piemēram, ropinirolu vai pramipeksolu), nekā lietojot levodopu, taču ir nepieciešami papildu pētījumi, lai apstiprinātu šo atklājumu un noteiktu tā klīnisko nozīmi.