Paaugstinātas kalcija koncentrācijas asinīs (hiperkalcēmijas) cēloņi

Mūsdienās ir daudz slimību un stāvokļu, kas saistīti ar paaugstinātu kalcija līmeni asinīs. Tas jo īpaši attiecas uz gadījumiem, kad ikdienas populācijas skrīninga tests ir kopējā jeb jonizētā kalcija noteikšana asins serumā.

Hiperkalciēmija jeb paaugstināts kalcija līmenis asinīs ir stāvoklis, kad kopējā plazmas kalcija koncentrācija pārsniedz 2,55 mmol/l (10,3 mg/dl). Saskaņā ar kalcija metabolisma fizioloģiju, tiešais paaugstināta ekstracelulārā kalcija cēlonis ir tā pastiprināta mobilizācija no kaulu audiem osteoresorbcijas procesu dēļ, palielināta kalcija uzsūkšanās zarnās vai palielināta reabsorbcija nierēs.

Vispārējā populācijā galvenais paaugstināta kalcija līmeņa asinīs cēlonis ir primārais hiperparatireoīdisms, kas veido vairāk nekā 80% no visiem paaugstināta kalcija līmeņa asinīs gadījumiem. Hospitalizēto pacientu vidū ļaundabīgie audzēji ir galvenais hiperkalciēmijas cēlonis (50–60%).

Primārais hiperparatireoīdisms visbiežāk skar sievietes, īpaši sievietes pēcmenopauzes periodā.

Sekundārais hiperparatireoīdisms rodas ilgstošas epitēlijķermenīšu stimulācijas rezultātā ar samazinātu kalcija līmeni asinīs (sākotnēji kā kompensējošs process). Tādēļ šai slimībai, kas vairumā gadījumu ir saistīta ar hronisku nieru mazspēju, raksturīga nevis hiperkalcēmija, bet gan hipo- vai normokalcēmija. Paaugstināts kalcija līmenis asinīs rodas pārejas posmā no sekundārā hiperparatireoīdisma uz terciāro (t.i., hiperplastisku vai adenomatozi izmainītu epitēlijķermenīšu autonomijas attīstības procesā ilgstoša sekundāra hiperparatireoīdisma gadījumā - šajā gadījumā tiek zaudēta atgriezeniskā saite un atbilstoša parathormona sintēze). Turklāt mēģinājumi apturēt epitēlijķermenīšu kompensējošās hiperplāzijas un hiperfunkcijas procesu sekundāra hiperparatireoīdisma gadījumā, izrakstot kalcija preparātus un lielas aktīvā D3 vitamīna devas, bieži noved pie jatrogēnas hiperkalciēmijas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Galvenie kalcija līmeņa paaugstināšanās asinīs cēloņi

• Primārais hiperparatireoīdisms
  • Primārais hiperparatireoīdisms izolēts;
  • Primārais hiperparatireoīdisms kā daļa no MEN 1, MEN 2a;
• Terciārā hiperparatireoze
• Ļaundabīgi audzēji:
  • asins slimības: multiplā mieloma, Burkita limfoma, Hodžkina limfoma
  • cietie audzēji ar metastāzēm kaulos: krūts vēzis, plaušu vēzis
  • cietie audzēji bez metastāzēm kaulos: hipernefroma, plakanšūnu karcinoma
• Granulomatoze
  • Sarkoidoze, tuberkuloze
• Jatrogēni cēloņi
  • Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, litija preparāti, D vitamīna intoksikācija, A hipervitaminoze;
  • Piena-sārmu sindroms;
  • Imobilizācija
• Ģimenes hipokalciūriskā hiperkalciēmija
• Endokrīnās slimības
  • Tireotoksikoze, hipotireoze, hiperkorticisms, hipokorticisms, feohromocitoma, akromegālija, somatotropīna un prolaktīna pārpalikums

Ļaundabīgi audzēji

Pacientiem, kuri ārstējas slimnīcā, visbiežākais hiperkalciēmijas cēlonis ir dažādi ļaundabīgi audzēji. Paaugstināta kalcija līmeņa asinīs cēloņi ļaundabīgos audzējos nav vienādi, taču palielinātais kalcija avots, kas nonāk asinīs, gandrīz vienmēr ir kaulu resorbcija.

Hematoloģiskas audzēju slimības - mieloma, daži limfomas veidi un limfosarkoma - ietekmē kaulu audus, producējot īpašu citokīnu grupu, kas stimulē osteoklastus, izraisot kaulu rezorbciju, osteolītisku izmaiņu veidošanos vai difūzu osteopēniju. Šādi osteolīzes perēkļi jānošķir no fibrocistiska osteīta, kas raksturīgs smagai hiperparatireoīdisma formai. Tiem parasti ir skaidri noteiktas robežas, kas bieži noved pie patoloģiskiem lūzumiem.

Visbiežākais hiperkalciēmijas cēlonis ļaundabīgos audzējos ir cietie audzēji ar metastāzēm kaulos. Vairāk nekā 50% no visiem ar ļaundabīgajiem audzējiem saistītās hiperkalciēmijas gadījumiem ir krūts vēzis ar attālām metastāzēm kaulos. Šādiem pacientiem osteoresorbcija notiek vai nu osteoklastu aktivējošu citokīnu vai prostaglandīnu lokālas sintēzes dēļ, vai arī metastātiska audzēja tiešas kaulu audu destrukcijas dēļ. Šādas metastāzes parasti ir vairākas un tās var noteikt ar radiogrāfiju vai scintigrāfiju.

Dažos gadījumos hiperkalciēmija rodas pacientiem ar ļaundabīgiem audzējiem bez metastāzēm kaulos. Tas ir raksturīgi dažādām plakanšūnu karcinomām, nieru šūnu karcinomai, krūts vēzim vai olnīcu vēzim. Iepriekš tika uzskatīts, ka šo stāvokli izraisa parathormona ektopiska ražošana. Tomēr mūsdienu pētījumi liecina, ka ļaundabīgi audzēji ļoti reti ražo īstu parathormonu. Tā līmenis, nosakot ar standarta laboratorijas metodēm, ir vai nu nomākts, vai pilnībā nenosakāms, neskatoties uz hipofosfatemijas, fosfatūrijas un nefrogēnā cAMP līmeņa paaugstināšanos urīnā. Parathormonam līdzīgais peptīds nesen ir izolēts no dažām audzēju formām, kas saistītas ar hiperkalciēmiju bez metastāzēm kaulos. Šis peptīds ir ievērojami lielāks nekā dabiskā parathormona molekula, bet satur tā ķēdes N-terminālo fragmentu, kas saistās ar parathormona receptoriem kaulos un nierēs, atdarinot daudzus tā hormonālos efektus. Šo parathormonam līdzīgo peptīdu pašlaik var noteikt ar standarta laboratorijas komplektiem. Iespējams, ka citas peptīda formas ir saistītas ar atsevišķiem cilvēka audzējiem. Pastāv arī iespēja, ka daži audzēji (piemēram, limfoma vai leiomioblastoma) patoloģiski sintezē aktīvo 1,25(OH)2-D3 vitamīnu, kas izraisa palielinātu kalcija uzsūkšanos zarnās, izraisot kalcija līmeņa paaugstināšanos asinīs, lai gan ļaundabīgiem cietiem audzējiem ir raksturīgs D vitamīna līmeņa pazemināšanās asinīs.

Sarkoidoze

Sarkoidoze 20% gadījumu ir saistīta ar hiperkalciēmiju un līdz pat 40% gadījumu ar hiperkalciūriju. Šie simptomi ir aprakstīti arī citās granulomatozās slimībās, piemēram, tuberkulozē, leprā, beriliozē, histioplazmozē un kokcidioidomikozē. Hiperkalciēmijas cēlonis šajos gadījumos acīmredzot ir neregulēta zemas aktivitātes 25(OH)-Dg vitamīna pārmērīga pārveidošanās par spēcīgu metabolītu 1,25(OH)2D3, ko izraisa 1α-hidroksilāzes ekspresija granulomu mononukleārajās šūnās.

Endokrīnās slimības un paaugstināts kalcija līmenis asinīs

Ar mērenu hiperkalciēmiju var rasties arī daudzas endokrīnās slimības. Pie tām pieder tireotoksikoze, hipotireoze, hiperkorticisms, hipokorticisms, feohromocitoma, akromegālija, somatotropīna un prolaktīna pārpalikums. Turklāt, ja hormonu pārpalikums galvenokārt darbojas, stimulējot parathormona sekrēciju, tad to hormonu deficīts noved pie kaulu mineralizācijas procesu samazināšanās. Turklāt vairogdziedzera hormoniem un glikokortikoīdiem ir tieša osteoresorbcijas iedarbība, stimulējot osteoklastu aktivitāti, izraisot kalcija līmeņa paaugstināšanos asinīs.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Zāles

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi stimulē kalcija reabsorbciju un tādējādi palielina kalcija daudzumu asinīs.

Litija preparātu iedarbība nav pilnībā noskaidrota. Tiek uzskatīts, ka litijs mijiedarbojas gan ar kalcija receptoriem, samazinot to jutību, gan tieši ar epitēlijķermenīšūnām, ilgstoši lietojot, stimulējot to hipertrofiju un hiperplāziju. Litijs arī samazina tireocītu funkcionālo aktivitāti, izraisot hipotireozi, kurā iesaistīti arī citi, hormonāli, hiperkalciēmijas mehānismi. Šī elementa iedarbība ir novedusi pie atsevišķas primārā hiperparatireoīdisma formas - litija izraisīta hiperparatireoīdisma - identificēšanas.

Tā sauktais piena-sārmu sindroms, kas saistīts ar masveida kalcija un sārmu pārpalikumu uzņemšanu ar pārtiku, var izraisīt atgriezenisku hiperkalciēmiju. Parasti kalcija līmeņa paaugstināšanās asinīs tiek novērota pacientiem, kuri nekontrolējami ārstē hiperacīdu gastrītu vai peptisku čūlu ar sārmainām zālēm un svaigu govs pienu. Var novērot vielmaiņas alkalozi un nieru mazspēju. Protonu sūkņa inhibitoru un H2 blokatoru lietošana ir ievērojami samazinājusi šī stāvokļa iespējamību. Ja ir aizdomas par piena-sārmu sindromu, nedrīkst aizmirst par iespējamo peptiskās čūlas (ar pastāvīgu smagu gaitu), gastrinomas un primārā hiperparatireoīdisma kombināciju MEN 1 sindroma varianta vai Zolindžera-Elisona sindroma ietvaros.

Jatrogēni cēloņi

Ilgstošas imobilizācijas stāvoklis, īpaši pilnīga imobilizācija, izraisa hiperkalciēmiju paātrinātas kaulu rezorbcijas dēļ. Šī ne pilnībā izskaidrojamā ietekme ir saistīta ar gravitācijas un slodzes neesamību uz skeletu. Paaugstināts kalcija līmenis asinīs attīstās 1-3 nedēļu laikā pēc gultas režīma sākuma ortopēdisku procedūru (ģipša pārsēju, skeleta vilkšanas), mugurkaula traumu vai neiroloģisku traucējumu dēļ. Atjaunojot fizioloģiskās slodzes, kalcija metabolisma stāvoklis normalizējas.

Jatrogēni cēloņi ir D un A vitamīnu pārdozēšana, ilgstoša tiazīdu diurētisko līdzekļu un litija preparātu lietošana.

Hipervitaminoze D, kā jau minēts iepriekš, izraisa hiperkalciēmiju, palielinot kalcija uzsūkšanos zarnās un stimulējot osteoresorbciju parathormona klātbūtnē.

Iedzimtas slimības, kas izraisa hiperkalciēmiju

Labdabīga ģimenes hipokalciūriska hiperkalciēmija ir autosomāli dominanta iedzimta patoloģija, kas saistīta ar kalcija jutīgo receptoru mutāciju, palielinot to jutības slieksni. Slimība izpaužas jau no dzimšanas brīža, skar vairāk nekā pusi asinsradinieku un ir viegla, klīniski nenozīmīga. Sindromam raksturīga hiperkalciēmija (izteikta), hipokalciūrija (mazāk nekā 2 mmol/dienā), samazināta kalcija klīrensa attiecība pret kreatinīna klīrensu (mazāk nekā 1%), mēreni paaugstināts vai virs normas esošs parathormona līmenis asinīs. Dažreiz ir mērena difūza parathormona hiperplāzija.

Idiopātiska zīdaiņa hiperkalciēmija ir reta ģenētiska slimība, ko raksturo pastiprināta kalcija uzsūkšanās zarnās. Paaugstināts kalcija līmenis rodas enterocītu receptoru paaugstinātas jutības pret D vitamīnu vai D vitamīna intoksikācijas dēļ (parasti caur organismu, ja barojat bērnu ar krūti un lietojat vitamīnu piedevas).

Primārās hiperparatireozes un citu hiperkalciēmiju diferenciāldiagnoze bieži vien ir nopietna klīniska problēma, taču daži pamatnoteikumi ļauj mums strauji sašaurināt iespējamo patoloģijas cēloņu loku.

Pirmkārt, jāņem vērā, ka primāro hiperparatireoīdismu raksturo nepietiekama parathormona līmeņa paaugstināšanās asinīs (kas neatbilst paaugstinātajam vai virs normas esošajam ārpusšūnu kalcija līmenim). Papildus primārajam hiperparatireoīdismam terciārā hiperparatireoīdisma un ģimenes hipokalciūriskās hiperkalciēmijas gadījumā var konstatēt vienlaicīgu kalcija un parathormona līmeņa paaugstināšanos asinīs. Tomēr sekundārajam un attiecīgi sekojošajam terciārajam hiperparatireoīdismam ir sena vēsture un raksturīga sākotnējā patoloģija. Ģimenes hipokalciūriskās hiperkalciēmijas gadījumā samazinās kalcija izdalīšanās ar urīnu, ir slimības ģimenes raksturs, tās agrīna sākšanās, augsts kalcija līmenis asinīs ar nelielu parathormona līmeņa paaugstināšanos asinīs, kas ir netipiski primārajam hiperparatireoīdismam.

Citas hiperkalciēmijas formas, izņemot ārkārtīgi reto paratireoīda hormona ektopisko sekrēciju citu orgānu neiroendokrīnos audzējos, pavada dabiska paratireoīda hormona līmeņa nomākšana asinīs. Humorālas hiperkalciēmijas gadījumā ļaundabīgos audzējos bez metastāzēm kaulos asinīs var noteikt paratireoīda hormonam līdzīgu peptīdu, savukārt dabiskā paratireoīda hormona līmenis būs tuvu nullei.

Vairāku slimību, kas saistītas ar paaugstinātu kalcija uzsūkšanos zarnās, gadījumā laboratorijā var noteikt paaugstinātu 1,25(OH)2-D3 vitamīna līmeni asinīs.

Citas instrumentālās diagnostikas metodes ļauj noteikt primārajam hiperparatireoidismam raksturīgās izmaiņas pašos kaulos, nierēs un epitēlijķermenīšos, tādējādi palīdzot to atšķirt no citiem hiperkalciēmijas variantiem.