Nervu sistēmas mediatori (neirotransmiteri).

Neirotransmiters (neirotransmiters, neirotransmiters) ir viela, kas tiek sintezēta neironā, atrodas presinaptiskajos galos, izdalās sinaptiskajā spraugā, reaģējot uz nervu impulsu, un iedarbojas uz īpašām postsinaptiskās šūnas zonām, izraisot izmaiņas šūnas membrānas potenciālā un metabolismā.

Līdz pagājušā gadsimta vidum par mediatoriem tika uzskatīti tikai amīni un aminoskābes, taču neiromediatoru īpašību atklāšana purīna nukleotīdos, lipīdu atvasinājumos un neiropeptīdos ievērojami paplašināja mediatoru grupu. Pagājušā gadsimta beigās tika pierādīts, ka arī dažiem ROS piemīt mediatoriem līdzīgas īpašības.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mediatoru ķīmiskā struktūra

Pēc ķīmiskās struktūras mediatori ir heterogēna grupa. Tie ietver holīna esteri (acetilholīnu); monoamīnu grupu, tostarp kateholamīnus (dopamīnu, norepinefrīnu un adrenalīnu); indolus (serotonīnu) un imidazolus (histamīnu); skābās (glutamāts un aspartāts) un bāziskās (GABA un glicīns) aminoskābes; purīnus (adenozīnu, ATP) un peptīdus (enkefalīnus, endorfīnus, P vielu). Šajā grupā ietilpst arī vielas, kuras nevar klasificēt kā īstus neirotransmiterus - steroīdus, eikozanoīdus un vairākus ROS, galvenokārt NO.

Lai noteiktu, vai savienojums ir neirotransmiters, tiek izmantoti vairāki kritēriji. Galvenie no tiem ir izklāstīti turpmāk.

1. Vielai jāuzkrājas presinaptiskajos galos un jāatbrīvojas, reaģējot uz ienākošo impulsu. Presinaptiskajam reģionam jāietver sistēma šīs vielas sintezēšanai, un postsinaptiskajai zonai jānosaka specifisks šī savienojuma receptors.
2. Kad presinaptiskais reģions tiek stimulēts, šim savienojumam vajadzētu izdalīties (eksocitozes ceļā) starpsinaptiskajā spraugā proporcionāli stimula stiprumam, kas ir atkarīgs no Ca jonu daudzuma.
3. Endogēnā neirotransmitera un iespējamā mediatora iedarbības obligāta identitāte, to lietojot mērķa šūnā, un iespējamā iespējamā mediatora iedarbības farmakoloģiskās bloķēšanas iespēja.
4. Sistēmas klātbūtne iespējamā mediatora atpakaļsaistīšanai presinaptiskajos termināļos un/vai blakus esošajās astrogliālajās šūnās. Var būt gadījumi, kad atpakaļsaistīšanai netiek izmantots pats mediators, bet gan tā šķelšanās produkts (piemēram, holīns pēc acetilholīna šķelšanas ar enzīmu acetilholīnesterāzi).

Zāļu ietekme uz dažādiem mediatoru funkcijas posmiem sinaptiskajā transmisijā

Posmi	Modificējošā ietekme	Trieciena rezultāts
Mediatora sintēze	Prekursoru papildināšana Atpakaļsaistes blokāde Sintēzes enzīmu blokāde	↑ ↓ ↓
Uzkrāšanās	Vezikulu uzņemšanas inhibīcija Vezikulu saistīšanās inhibīcija	↑↓ ↑↓
Izdalīšanās (eksocitoze)	Inhibējošo autoreceptoru stimulēšana Autoreceptoru blokāde Eksocitozes mehānismu pārtraukšana	↓ ↑ ↓
Darbība	Agonistu ietekme uz receptoriem	↑
Uz receptoriem	Postsinaptisko receptoru blokāde	↓
Mediatora iznīcināšana	Neironu un/vai glia atpakaļsaistes bloķēšana Neironu destrukcijas inhibīcija	↑ ↑
	Iznīcināšanas inhibīcija sinaptiskajā spraugā	↑

Dažādu mediatoru funkcijas testēšanas metožu, tostarp modernāko (imūnhistoķīmiskās, rekombinantās DNS utt.), izmantošana ir sarežģīta, jo ir ierobežota vairuma individuālo sinapšu pieejamība, kā arī ierobežots mērķtiecīgas farmakoloģiskās darbības līdzekļu klāsts.

Mēģinājums definēt "mediatoru" jēdzienu saskaras ar vairākām grūtībām, jo pēdējās desmitgadēs ir ievērojami paplašinājies to vielu saraksts, kas nervu sistēmā veic tādu pašu signalizācijas funkciju kā klasiskie mediatori, bet atšķiras no tiem pēc ķīmiskās dabas, sintēzes ceļiem un receptoriem. Pirmkārt, tas attiecas uz lielu neiropeptīdu grupu, kā arī uz ROS un galvenokārt uz slāpekļa oksīdu (nitroksīdu, NO), kura mediatoru īpašības ir aprakstītas diezgan labi. Atšķirībā no "klasiskajiem" mediatoriem, neiropeptīdi parasti ir lielāki, tiek sintezēti ar mazu ātrumu, uzkrājas nelielās koncentrācijās un saistās ar receptoriem ar zemu īpatnējo afinitāti, turklāt tiem nav mehānismu atpakaļsaistīšanai presinaptiskajā terminālī. Arī neiropeptīdu un mediatoru iedarbības ilgums ievērojami atšķiras. Attiecībā uz nitroksīdu, neskatoties uz tā dalību starpšūnu mijiedarbībā, pēc vairākiem kritērijiem to var klasificēt nevis kā mediatoru, bet gan kā sekundāro kurjeru.

Sākotnēji tika uzskatīts, ka nervu galā var būt tikai viens mediators. Līdz šim ir pierādīta vairāku mediatoru klātbūtnes iespēja terminālī, kas izdalās kopā, reaģējot uz impulsu un ietekmējot vienu mērķa šūnu - pavadošos (līdzās esošos) mediatorus (komediatorus, kotransmiterus). Šajā gadījumā dažādu mediatoru uzkrāšanās notiek vienā presinaptiskā reģionā, bet dažādās pūslītēs. Komediatoru piemēri ir klasiskie mediatori un neiropeptīdi, kas atšķiras sintēzes vietā un, kā likums, ir lokalizēti vienā galā. Komediatoru izdalīšanās notiek, reaģējot uz noteiktu frekvenču ierosmes potenciālu sēriju.

Mūsdienu neiroķīmijā papildus neirotransmiteriem izšķir vielas, kas modulē to iedarbību - neiromodulatorus. To darbība ir tonizējoša un ilgst ilgāk nekā mediatoru darbība. Šīm vielām var būt ne tikai neironu (sinaptiska), bet arī gliāla izcelsme, un tās ne vienmēr mediē nervu impulsi. Atšķirībā no neirotransmitera, modulators iedarbojas ne tikai uz postsinaptisko membrānu, bet arī uz citām neirona daļām, tostarp intracelulāri.

Izšķir pre- un postsinaptisko modulāciju. Jēdziens "neiromodulators" ir plašāks nekā jēdziens "neiromediators". Dažos gadījumos mediators var būt arī modulators. Piemēram, no simpātiskā nerva gala izdalītais norepinefrīns darbojas kā neiromediators uz a1 receptoriem, bet kā neiromodulators uz a2 adrenoreceptoriem; pēdējā gadījumā tas mediē sekojošas norepinefrīna sekrēcijas inhibīciju.

Vielas, kas veic mediatoru funkcijas, atšķiras ne tikai pēc ķīmiskās struktūras, bet arī pēc nervu šūnas nodalījumiem, kuros tās tiek sintezētas. Klasiskie mazmolekulārie mediatori tiek sintezēti aksona terminālī un iekļauti mazos sinaptiskajos pūslīšos (50 nm diametrā) uzglabāšanai un atbrīvošanai. Arī NO tiek sintezēts terminālī, bet, tā kā to nevar iepakot pūslīšos, tas nekavējoties difundējas no nervu gala un ietekmē mērķus. Peptīdu neirotransmiteri tiek sintezēti neirona centrālajā daļā (perikarionā), iepakoti lielos pūslīšos ar blīvu centru (100-200 nm diametrā) un ar aksona strāvu transportēti uz nervu galiem.

Acetilholīns un kateholamīni tiek sintezēti no asinīs cirkulējošiem prekursoriem, savukārt aminoskābju mediatori un peptīdi galu galā veidojas no glikozes. Kā zināms, neironi (tāpat kā citas augstāko dzīvnieku un cilvēku ķermeņa šūnas) nevar sintezēt triptofānu. Tāpēc pirmais solis, kas noved pie serotonīna sintēzes sākuma, ir atvieglota triptofāna transportēšana no asinīm uz smadzenēm. Šī aminoskābe, tāpat kā citas neitrālas aminoskābes (fenilalanīns, leicīns un metionīns), no asinīm uz smadzenēm tiek transportēta ar īpašiem nesējiem, kas pieder pie monokarbonskābju nesēju saimes. Tādējādi viens no svarīgākajiem faktoriem, kas nosaka serotonīna līmeni serotonīnerģiskajos neironos, ir relatīvais triptofāna daudzums pārtikā, salīdzinot ar citām neitrālām aminoskābēm. Piemēram, brīvprātīgajiem, kuriem vienu dienu tika dota diēta ar zemu olbaltumvielu saturu un pēc tam dots aminoskābju maisījums, kas nesaturēja triptofānu, tika novērota agresīva uzvedība un izmainīts miega un nomoda cikls, kas saistīts ar serotonīna līmeņa pazemināšanos smadzenēs.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]