Mitohondriālo slimību klasifikācija

Nav vienotas mitohondriju slimību klasifikācijas, jo nav skaidrības par kodola genoma mutāciju ieguldījumu to etioloģijā un patogenēzē. Esošās klasifikācijas balstās uz diviem principiem: mutanta proteīna dalību oksidatīvās fosforilēšanās reakcijās un to, vai mutanta proteīnu kodē mitohondriju vai kodola DNS.

Pamatojoties uz audu elpošanas procesu mitohondriju olbaltumvielu kodēšanas dualitāti un oksidatīvo fosforilēšanu (kodola un tīri mitohondriju), pēc etioloģiskā principa tiek izdalītas 3 iedzimtu slimību grupas.

• Mitohondriju slimības, ko izraisa kodola DNS gēnu mutācijas:
  • transporta substrātu defekti;
  • substrātu lietošanas defekti;
  • Krebsa cikla enzīmu defekti;
  • oksidatīvās fosforilēšanās traucējumi;
  • elpošanas ķēdes traucējumi; olbaltumvielu importa defekti.
• Mitohondriju slimības, kuru pamatā ir mutācijas mitohondriju DNS:
  • sporādiskas mutācijas;
  • strukturālo gēnu punktmutācijas;
  • Sintētisko gēnu punktmutācijas.
• Mitohondriju slimības, kas saistītas ar starpgenomisko signālvadīšanas efektu traucējumiem:
  • vairākas mitohondriju DNS delēcijas, bet mantotas autosomāli dominējošā veidā;
  • mitohondriju DNS delēcijas (daudzuma samazināšanās), kas tiek mantotas autosomāli recesīvā veidā.

Pastāv arī iegūtas mitohondriju slimības, kas saistītas ar toksīnu, zāļu un novecošanās iedarbību.

Līdz šim mitohondriju slimību patogeneze ir diezgan labi pētīta. Diagrammas veidā to var attēlot soli pa solim šādi: substrātu transportēšana, to oksidēšana, Krebsa cikls, elpošanas ķēdes darbība, audu elpošanas un oksidatīvās fosforilēšanas savienošana. Substrātu transportēšana tiek veikta ar īpašu transporta olbaltumvielu - translokāžu - palīdzību, kas pārnes dikarbonskābes, ATP, ADP, kalcija jonus, glutamātu utt. Mitohondriju galvenie substrāti ir piruvāts un taukskābes, kuru transportēšanu nodrošina karnitīna palmitoiltransferāze un karnitīns.

Substrātu oksidēšanās notiek, piedaloties piruvātdehidrogenāzes kompleksa enzīmiem, kas sastāv no 3 enzīmiem: piruvātdehidrogenāzes, lipātacetiltransferāzes un lipoamīddehidrogenāzes, veidojot acetil-CoA, kas ir iekļauts Krebsa ciklā. Taukskābju izmantošana notiek pakāpeniski beta oksidācijas procesā. Šo reakciju laikā veidotie elektroni tiek pārnesti uz mitohondriju elpošanas ķēdi. Krebsa ciklā notiek pilnīga piruvāta sadalīšanās, kā rezultātā veidojas NAD un FAD molekulas, kas pārnes savus elektronus uz elpošanas ķēdi. Pēdējo veido 5 daudzfermentu kompleksi, no kuriem 4 transportē elektronus, bet piektais katalizē ATP sintēzi. Elpošanas ķēdes kompleksu kontrolē gan kodola, gan mitohondriju genomi.

No patogenēzes viedokļa var izdalīt 3 galvenās mitohondriju slimību grupas.

• Oksidatīvās fosforilēšanās procesu slimības.
• Taukskābju beta oksidācijas slimības.
• Piruvāta metabolisma un Krebsa cikla defekti.

No vadošā bioķīmiskā defekta viedokļa mitohondriju slimības tiek iedalītas šādās grupās.

• Substrāta transportēšanas defekti.
  • Monokarboksitranslokāzes deficīts.
  • Karnitīna-acilkarnitīna transporta traucējumi (primārais muskuļu karnitīna deficīts, sistēmisks karnitīna deficīts, jauktas karnitīna deficīta formas, sekundārs karnitīna deficīts, karnitīna palmitoiltransferāzes 1 un 2 deficīts, kombinēts karnitīna un karnitīna palmitoiltransferāzes deficīts).
• Substrāta izmantošanas defekti.
  • Piruvāta oksidācijas defekti:
    • piruvātdekarboksilāzes deficīts;
    • dihidrolipoiltransacetilāzes deficīts;
    • dihidrolipoildehidrogenāzes deficīts;
    • piruvātdehidrogenāzes deficīts;
    • piruvātkarboksilāzes deficīts;
    • karnitīna acetiltransferāzes deficīts.
• Brīvo taukskābju metabolisma defekti: taukskābju beta oksidācijas defekti.
• Elpošanas ķēdes defekti.
  • NADH:KoQ reduktāzes kompleksa defekti (ar normālu karnitīna līmeni un ar karnitīna deficītu).
  • KoQ citohroma b, cl-reduktāzes kompleksa defekti (KoQ-10 deficīts, Fe-S proteīna deficīts, citohroma b deficīts, kombinēts citohromu b un cl deficīts).
  • Citohroma A, A3 deficīts.
  • Citohroma a, a3 un b deficīts.
• Enerģijas uzglabāšanas un pārvades defekti.
  • Oksidatīvās fosforilēšanās traucējumi ar hipermetabolismu (Lufta slimība).
  • Oksidatīvās fosforilēšanās traucējumi bez hipermetabolisma.
  • Mitohondriju ATPāzes deficīts.
  • Adenīna nukleotīdu translokāzes deficīts.

Pašlaik pieņemtā klasifikācija ir balstīta uz etioloģisko principu, katrā grupā identificējot vairākas slimību apakšgrupas. Tā ir vispamatotākā.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]