Fact-checked
х

Visi iLive saturs ir medicīniski pārskatīts vai pārbaudīts, lai nodrošinātu pēc iespējas lielāku faktisko precizitāti.

Mums ir stingras iegādes vadlīnijas un tikai saikne ar cienījamiem mediju portāliem, akadēmiskām pētniecības iestādēm un, ja vien iespējams, medicīniski salīdzinošiem pārskatiem. Ņemiet vērā, ka iekavās ([1], [2] uc) esošie numuri ir klikšķi uz šīm studijām.

Ja uzskatāt, ka kāds no mūsu saturiem ir neprecīzs, novecojis vai citādi apšaubāms, lūdzu, atlasiet to un nospiediet Ctrl + Enter.

Mitohondriālo slimību diagnostika

Raksta medicīnas eksperts

Bērnu ģenētiķis, pediatrs
, Medicīnas redaktors
Pēdējā pārskatīšana: 06.07.2025

Mitohondriju slimību iedzimtības rakstura un klīnisko pazīmju izpausmes novērtējums

Tā kā miotohondriju slimības dažos gadījumos var izraisīt kodola genoma bojājumi, slimības pārnešana atbildīs Mendeļa iedzimtības likumiem. Gadījumos, kad slimības attīstību izraisa mitohondriju DNS mutācijas, iedzimtība atbildīs mitohondriju tipam, tas ir, tā tiks nodota pa mātes līniju. Visbeidzot, ja patoloģija attīstās ar vienlaicīgu kodola un mitohondriju genomu gēnu bojājumu, iedzimtība būs sarežģīta un to noteiks dažādi faktori. Šajā sakarā ģenealoģiskajā analīzē pēc formālas pazīmes (mantojuma rakstura saskaņā ar ciltsrakstu) var noteikt visdažādākos iedzimtības veidus: autosomāli dominējošo, autosomāli recesīvo, ar X hromosomu saistīto, mitohondriju.

Tādu miotohondriju slimību kā piruvskābes metabolisma traucējumu vai taukskābju beta-oksidācijas, Krebsa cikla, attīstība ir saistīta ar kodola genoma gēnu mutācijām. Šīm patoloģijām raksturīga autosomāli recesīva iedzimtība, kad vecāki ir mutāciju nesēji (heterozigoti), bet bērns ir abu no tēva un mātes mantoto mutāciju nesējs (homozigota). Vecāki parasti ir ārēji veseli, un līdzīga slimība vai tās mikropazīmes jāmeklē slimā bērna brāļiem un māsām (proband sibs), kā arī radiniekiem gan no mātes, gan tēva puses (brālēniem un māsīcām).

Recesīva, ar X hromosomu saistīta mantojuma tipa gadījumā (piemēram, jaundzimušo glutārskābes acidūrija II tips vai piruviskā kompleksa E1 apakšvienības deficīts, Menkes slimība utt.) biežāk tiek skarti zēni, un mātes ir mutāciju nesējas un nodod tās saviem dēliem. Mātes iedzimtība atšķiras no ar X hromosomu saistītas iedzimtības ar to, ka tiek skarti abi dzimumi. Šādos gadījumos, analizējot ciltsrakstu, ir jāanalizē slimības sastopamība vīriešiem, jo sievietēm tā neizpaudīsies. Ģenealoģijā nav redzama slimības pārnešana pa tēva-dēla līniju, jo tēvs var nodot savam dēlam tikai Y hromosomu.

Ja slimība attīstās mitohondriju genoma bojājumu dēļ (piemēram, vairākas elpošanas ķēdes slimības, Lebera optiskā neiropātija, MELAS, MERF, NARP sindromi utt.), tiek izsekota mātes iedzimtība, jo bērns manto mitohondrijus no mātes, un viņa var tos nodot gan zēniem, gan meitenēm. Tādējādi abi dzimumi tiek skarti vienādi. Šajā sakarā slimības pārnešana pa mātes līniju jāizseko ciltsrakstā.

Analizējot ģimenes koku un meklējot mitohondriju slimību simptomus radiniekos, jāatceras, ka slimības smagums (pazīmes izpausme) var ievērojami atšķirties, kas var būt saistīts ar atšķirīgo bojāto mitohondriju skaitu, to bojājumu raksturu, atšķirīgo mutāciju sadalījumu šūnās utt. Tādējādi ne vienmēr ir iespējams atklāt acīmredzamas slimību pazīmes. Dažos gadījumos tiek atklāti vai nu atsevišķi, izdzēsti simptomi, vai pazīmes, kuras var atklāt mērķtiecīgas meklēšanas laikā.

Mitohondriju patoloģijas attīstība var būt saistīta ar lielu mitohondriju apgabalu bojājumiem, tā sauktajām mikrodelēcijām (piemēram, Kērnsa-Seira sindroms, Pīrsona sindroms, dažas cukura diabēta formas ar kurlumu, progresējoša ārēja oftalmoplēģija utt.). Šādos gadījumos raksturīgie simptomi bieži vien nav sastopami radiniekiem, jo slimību attīstība ir saistīta ar jaunu mutāciju rašanos, kas radušās zigotā tūlīt pēc olšūnas apaugļošanas ( de novo mutācija). Slimība ir sporādiska. Bieži vien līdztekus šīm slimībām vairāki stāvokļi, kas saistīti ar vairākām mitohondriju DNS mutācijām, tiek mantoti autosomāli dominējošā veidā: piemēram, dažām encefalomiopātijas formām, miopātijai ar acu bojājumiem, neskatoties uz mtDNS mutāciju (vairāku delēciju) klātbūtni, ir autosomāli dominējošs mantojuma veids.

Tomēr, atšķirībā no Mendeļa mantojuma, autosomāli dominējošais mantojuma veids mitohondriju patoloģijā ir raksturīgs ar lielu skaitu skarto indivīdu nākamajās paaudzēs.

Visbeidzot, dažas mitohondriju slimības, kas bieži saistītas ar mtDNS mitohondriju noplicināšanos vai to neesamību šūnās, var tikt mantotas autosomāli recesīvā veidā. Tās ietver iedzimtas miopātijas formas, kardiomiopātiju, neirodistresa sindromu, laktacidozi, aknu bojājumus utt.

Slimības iedzimtās pārnešanas rakstura izpēte ir svarīga medicīniskai un ģenētiskai prognozei un prasa dziļu klīnisko pazīmju analīzi, zinot mitohondriju patoloģijas veidošanās mehānismus un tās mantojuma veidus.

Klīnisko izpausmju izpausme ir ļoti atšķirīga no pirmajām dzīves dienām līdz pilngadībai. Analizējot šo rādītāju, ir jāņem vērā nozoloģiskās formas, jo katrai no tām ir noteikts debijas vecums.

Mitohondriju slimību gadījumā novērotie vielmaiņas traucējumi lielākajā daļā gadījumu ir progresējoši. Sākotnējie simptomi bieži ir viegli, pēc tam progresē un var izraisīt ievērojamus invaliditāti izraisošus traucējumus. Retas patoloģijas formas, piemēram, labdabīga infantilā miopātija un dažas Lebera optiskās neiropātijas formas, var būt labdabīgas un regresēt.

Laboratorisko izmeklējumu laikā uzmanība tiek pievērsta mitohondriju slimību raksturīgajām pazīmēm:

  • acidozes klātbūtne;
  • paaugstināts laktāta un piruvāta līmenis asinīs, laktāta/piruvāta indeksa palielināšanās par vairāk nekā 15, īpaši palielinoties glikozes slodzes vai fizisko aktivitāšu laikā;
  • hiperketonēmija;
  • hipoglikēmija;
  • hiperamonēmija;
  • paaugstināta acetoacetāta un 3-hidroksibutirāta koncentrācija;
  • paaugstināta 3-hidroksisviestskābes/acetoetiķskābes attiecība asinīs;
  • paaugstināts aminoskābju līmenis asinīs un urīnā (alanīns, glutamīns, glutamīnskābe, valīns, leicīns, izoleicīns);
  • paaugstināts taukskābju līmenis asinīs;
  • organisko skābju hiperekskrēcija ar urīnu;
  • samazināts karnitīna līmenis asinīs;
  • mioglobīna satura palielināšanās bioloģiskajos šķidrumos;
  • samazināta mitohondriju enzīmu aktivitāte miocītos un fibroblastos.

Šo indikatoru diagnostiskā vērtība ir augstāka ar pārtikas slodzi nekā tukšā dūšā. Praksē diagnostikas tests ir labi pierādījis sevi: laktāta noteikšana asinīs glikozes slodzes fonā, kas ļauj skaidrāk noteikt elpošanas ķēdes neveiksmi papildu glikozes slodzes gadījumā.

Mitohondriju disfunkcijas un tās specifisko nozoloģisko formu laboratoriskai diagnostikai nepietiek ar tradicionālajām, rutīnas bioķīmiskajām pētījumu metodēm; nepieciešams veikt īpašus testus. Skeleta muskuļu biopsijās ir īpaši ērtāk analizēt enzīmu aktivitāti nekā citos audos. Ir iespējams noteikt elpošanas ķēdes enzīmu, īpaši citrāta sintetāzes, sukcināta dehidrogenāzes un citohroma C oksidāzes, aktivitāti.

Morfoloģisko un molekulāro ģenētisko pētījumu dati

Morfoloģiskie pētījumi ir īpaši svarīgi mitohondriju patoloģijas diagnostikā. To lielās informatīvās vērtības dēļ bieži vien ir nepieciešama muskuļu audu biopsija un iegūto biopsiju histoķīmiskā izmeklēšana. Svarīgu informāciju var iegūt, vienlaikus pārbaudot materiālu, izmantojot gaismas un elektronu mikroskopiju.

Viens no svarīgākajiem mitohondriju slimību marķieriem ir "noplēsto" sarkano šķiedru fenomens [RRF fenomens (ragged red fibres)], kas tika atklāts 1963. gadā. Tas ir saistīts ar ģenētiski modificētu patoloģisku mitohondriju veidošanos gar muskuļu šķiedras malu proliferācijas un fokālās akumulācijas dēļ. Šo fenomenu atklāj ar gaismas mikroskopiju, izmantojot īpašu Gomori krāsvielu, taču pēdējos gados šim nolūkam tiek izmantoti dažādi mitohondriju marķieri un dažādas imunoloģiskās metodes.

Citas mitohondriju patoloģijas morfoloģiskās pazīmes ir:

  • straujš mitohondriju lieluma pieaugums;
  • glikogēna, lipīdu un kalcija konglomerātu uzkrāšanās subarkolemmā;
  • mitohondriju enzīmu aktivitātes samazināšanās;
  • traucēta sukcināta dehidrogenāzes (SDH), NADH oksidoreduktāzes, citohroma C oksidāzes u.c. enzīmu aktivitātes granulu sadalījuma

Pacientiem ar mitohondriju slimībām muskuļu audu gaismas mikroskopija var atklāt nespecifiskas morfoloģiskas pazīmes: lokālu muskuļu šķiedru nekrozi, sarkoplazmas masu uzkrāšanos, sarkoplazmas subarkolemmālo apgabalu līzi, sarkoplazmas bazofiliju, palielinātu muskuļu kodolu skaitu, reģenerācijas procesu aktivāciju utt.

"Nodriskāto" sarkano šķiedru fenomena lomas pētījums parādīja tā nozīmi tādu stāvokļu diagnostikā kā MELAS, MERRF, Kērnsa-Seira sindromi, hroniska progresējoša oftalmopleģija un citi, kas saistīti ar mtDNS mutācijām. Šī parādība var attīstīties arī citu slimību gadījumā: Dišēna muskuļu distrofijas, dermatomiozīta, miotoniskās distrofijas, medikamentu (klofibrāta) lietošanas un citu patoloģisku stāvokļu gadījumā. Tādējādi līdztekus primārajām mitohondriju slimībām RRF fenomens var būt saistīts ar sekundārām mitohondriju disfunkcijām.

Pašlaik plaši izplatīta ir muskuļu audu histoķīmiskā un elektronmikroskopiskā izmeklēšana, lai atklātu mitohondriju nepietiekamības pazīmes. Dažos gadījumos tie palīdz diagnostikā, īpaši ar normālu muskuļu audu morfoloģisko ainu saskaņā ar gaismas mikroskopijas datiem.

Elektronmikroskopiskās pazīmes - mitohondriju proliferācijas noteikšana, to formas un izmēra traucējumi, kristu dezorganizācija un palielināšanās, patoloģisku mitohondriju uzkrāšanās zem sarkolemmas, lipīdu un patoloģisku parakristālisku (galvenokārt no olbaltumvielām sastāvošu) vai osmofilu ieslēgumu uzkrāšanās, kas lokalizēti starp iekšējo un ārējo membrānu vai kristu iekšpusē, sfēriski klasteri, kas bieži atrodas matricā (galvenokārt no triglicerīdiem) utt.

Dažiem pacientiem var konstatēt citoķīmiskas novirzes leikocītos.

Bioķīmisko un morfoloģisko pētījumu kompleksu papildina mūsdienīgas molekulārās diagnostikas metodes (kodola vai mitohondriju mutāciju noteikšana), kuras tiek veiktas specializētās DNS diagnostikas laboratorijās. Mitohondriju slimību gadījumā tiek atklāti dažādi mutāciju veidi: punktmutācijas, delēcijas, dublēšanās, kvantitatīvas DNS anomālijas utt.

Ja mtDNS nav mutāciju, ja ir aizdomas par mitohondriju patoloģiju, tiek veikts kodola DNS pētījums.

Diagnostikas kritēriji

Mitohondriju slimībām ir divas diagnostikas kritēriju grupas. Galvenie diagnostikas kritēriji (pirmā grupa).

  • Klīniski:
    • noteiktas diagnozes: MERRF, MELAS, NARP, MNGIE, Pīrsona sindromi, Lēbera neiropātija, Lī un Alpersa slimības;
    • divu vai vairāku šādu pazīmju klātbūtne:
      • multisistēmisks bojājums, patognomonisks elpošanas ķēdes slimībām;
      • progresējoša gaita ar saasināšanās epizodēm vai mitohondriju mutāciju klātbūtni ģimenē;
      • vielmaiņas un citu slimību izslēgšana, veicot atbilstošus testus.
  • Histoloģiska - RRF fenomena noteikšana vairāk nekā 2% muskuļu audu.
  • Enzimātiskais:
    • citohroma c oksidāzes negatīvās šķiedras;
    • samazināta elpošanas ķēdes kompleksa enzīmu aktivitāte (<20% no normas audos, <30% šūnās vai vairākos audos).
  • Funkcionāls - ATP sintēzes samazināšanās fibroblastos par vairāk nekā 3 standarta novirzēm.
  • Molekulārā ģenētiskā - patogēniski nozīmīgas kodola vai mtDNS mutācijas.

Papildu diagnostikas kritēriji (otrā grupa).

  • Klīniski - nespecifiski simptomi, kas rodas elpošanas ķēdes slimību gadījumā (nekaddzimuši bērni, samazināta augļa motoriskā aktivitāte, agrīna jaundzimušā nāve, kustību traucējumi, attīstības traucējumi, muskuļu tonusa traucējumi jaundzimušā periodā).
  • Histoloģiski - neliels RRF fenomena procents, mitohondriju subarkolemmāla uzkrāšanās vai to anomālijas.
  • Enzimātiska - elpošanas kompleksu enzīmu zema aktivitāte (20-30% no normas audos, 30-40% šūnās vai šūnu līnijās).
  • Funkcionāls - ATP sintēzes samazināšanās fibroblastos par 2-3 standarta novirzēm vai fibroblastu augšanas neesamība vidē ar galaktozi.
  • Molekulārā ģenētiskā - mutāciju noteikšana kodolā vai mtDNS ar iespējamu patogenētisku saikni.
  • Metabolisms - viena vai vairāku metabolītu noteikšana, kas norāda uz traucējumiem šūnu bioenerģētikā.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]


„iLive“ portalas nesuteikia medicininės pagalbos, diagnostikos ar gydymo.
Portale skelbiama informacija skirta tik informavimui ir neturėtų būti naudojama konsultuojantis su specialistu.
Atidžiai perskaitykite svetainės taisykles ir politiką. Varat arī sazināties ar mums!

Autorinės teisės © 2011 - 2025 iLive. Visos teisės saugomos.