Mikroorganismu rezistence pret antibiotikām: noteikšanas metodes

Antibiotikas ir viens no lielākajiem medicīnas zinātnes sasniegumiem, kas katru gadu glābj desmitiem un simtiem tūkstošu cilvēku dzīvības. Tomēr, kā saka, pat veca sieviete var kļūdīties. Tas, kas agrāk iznīcināja patogēnos mikroorganismus, vairs nedarbojas tik labi kā agrāk. Tātad, kāds ir iemesls: vai pretmikrobu zāļu iedarbība ir pasliktinājusies, vai vainojama ir antibiotiku rezistence?

Antibiotiku rezistences noteikšana

Antimikrobiālie līdzekļi (AMD), ko parasti sauc par antibiotikām, sākotnēji tika radīti, lai apkarotu bakteriālas infekcijas. Un tā kā dažādas slimības var izraisīt nevis viens, bet vairāki baktēriju veidi, kas apvienoti grupās, sākotnēji tika izstrādātas zāles, kas ir efektīvas pret noteiktu infekcijas izraisītāju grupu.

Bet baktērijas, lai arī visvienkāršākās, ir aktīvi attīstoši organismi, laika gaitā iegūstot arvien jaunas īpašības. Pašsaglabāšanās instinkts un spēja pielāgoties dažādiem dzīves apstākļiem padara patogēnos mikroorganismus spēcīgākus. Reaģējot uz dzīvības apdraudējumu, tās sāk attīstīt spēju tam pretoties, izdalot noslēpumu, kas vājina vai pilnībā neitralizē pretmikrobu zāļu aktīvās vielas iedarbību.

Izrādās, ka antibiotikas, kas kādreiz bija efektīvas, vienkārši pārstāj pildīt savu funkciju. Šajā gadījumā mēs runājam par antibiotiku rezistences attīstību pret zālēm. Un šeit jautājums nepavisam nav par AMP aktīvās vielas efektivitāti, bet gan par patogēno mikroorganismu uzlabošanas mehānismiem, kuru dēļ baktērijas kļūst nejutīgas pret antibiotikām, kas paredzētas to apkarošanai.

Tātad, rezistence pret antibiotikām ir nekas vairāk kā baktēriju jutības samazināšanās pret pretmikrobu līdzekļiem, kas radīti to iznīcināšanai. Šī iemesla dēļ ārstēšana ar šķietami pareizi izvēlētiem medikamentiem nedod gaidītos rezultātus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antibiotiku rezistences problēma

Antibiotiku terapijas neefektivitāte, kas saistīta ar antibiotiku rezistenci, noved pie tā, ka slimība turpina progresēt un kļūst smagāka, un ārstēšana kļūst vēl sarežģītāka. Īpaši bīstami ir gadījumi, kad bakteriāla infekcija skar dzīvībai svarīgus orgānus: sirdi, plaušas, smadzenes, nieres utt., jo šajā gadījumā kavēšanās ir līdzvērtīga nāvei.

Otrais apdraudējums ir tāds, ka dažas slimības var kļūt hroniskas, ja antibiotiku terapija ir nepietiekama. Cilvēks kļūst par progresējošu mikroorganismu nesēju, kas ir rezistenti pret noteiktas grupas antibiotikām. Viņš tagad ir infekcijas avots, ar kuru cīnīties ar vecām metodēm ir bezjēdzīgi.

Tas viss mudina farmācijas zinātni izgudrot jaunas, efektīvākas zāles ar citām aktīvām vielām. Taču process atkal iet pa apli, attīstoties antibiotiku rezistencei pret jaunām zālēm no pretmikrobu līdzekļu kategorijas.

Ja kāds domā, ka antibiotiku rezistences problēma ir radusies pavisam nesen, viņš ļoti maldās. Šī problēma ir tikpat sena kā pasaule. Nu, varbūt ne tik sena, bet tomēr tai jau ir 70–75 gadi. Saskaņā ar vispārpieņemto teoriju, tā parādījās līdz ar pirmo antibiotiku ieviešanu medicīnas praksē kaut kur divdesmitā gadsimta 40. gados.

Lai gan pastāv koncepcija par mikroorganismu rezistences problēmas agrāku parādīšanos, pirms antibiotiku parādīšanās šī problēma netika īpaši risināta. Galu galā ir tik dabiski, ka baktērijas, tāpat kā citas dzīvas būtnes, centās pielāgoties nelabvēlīgiem vides apstākļiem, un darīja to savā veidā.

Patogēno baktēriju rezistences problēma atgādināja par sevi, kad parādījās pirmās antibiotikas. Tiesa, toreiz jautājums nebija tik aktuāls. Tolaik aktīvi tika izstrādātas dažādas antibakteriālo līdzekļu grupas, kas zināmā mērā bija saistīts ar nelabvēlīgo politisko situāciju pasaulē, militārajām darbībām, kad karavīri mira no brūcēm un sepses tikai tāpēc, ka viņiem nevarēja sniegt efektīvu palīdzību nepieciešamo zāļu trūkuma dēļ. Šīs zāles tolaik vienkārši nepastāvēja.

Visvairāk izstrādņu tika veiktas 20. gadsimta 50.-60. gados, un nākamo 20 gadu laikā tika veikta to uzlabošana. Progress ar to nebeidzās, bet kopš 80. gadiem attīstība attiecībā uz antibakteriāliem līdzekļiem ir ievērojami samazinājusies. Neatkarīgi no tā, vai tas ir saistīts ar šī uzņēmuma augstajām izmaksām (jaunu zāļu izstrāde un izlaišana mūsdienās sasniedz 800 miljonu dolāru robežu), vai ar banālu jaunu ideju trūkumu par "militāri noskaņotām" aktīvajām vielām inovatīvām zālēm, bet saistībā ar to antibiotiku rezistences problēma sasniedz jaunu biedējošu līmeni.

Izstrādājot daudzsološus AMP un radot jaunas šādu zāļu grupas, zinātnieki cerēja uzveikt vairākus bakteriālu infekciju veidus. Taču viss izrādījās ne tik vienkārši, "pateicoties" antibiotiku rezistencei, kas diezgan ātri attīstās noteiktos baktēriju celmos. Entuziasms pamazām izsīkst, bet problēma ilgstoši paliek neatrisināta.

Joprojām nav skaidrs, kā mikroorganismi var attīstīt rezistenci pret zālēm, kurām vajadzētu tos iznīcināt? Šeit mums jāsaprot, ka baktēriju "nogalināšana" notiek tikai tad, ja zāles tiek lietotas paredzētajam mērķim. Bet kas mums īsti ir?

Antibiotiku rezistences cēloņi

Te nu mēs nonākam pie galvenā jautājuma: kas ir vainīgs, ka baktērijas, saskaroties ar antibakteriāliem līdzekļiem, neiet bojā, bet patiesībā atdzimst, iegūstot jaunas īpašības, kas nebūt nav labvēlīgas cilvēcei? Kas provocē šādas izmaiņas mikroorganismos, kas ir daudzu slimību cēlonis, ar kurām cilvēce cīnās gadu desmitiem?

Ir skaidrs, ka patiesais antibiotiku rezistences attīstības iemesls ir dzīvo organismu spēja izdzīvot dažādos apstākļos, pielāgojoties tiem dažādos veidos. Taču baktērijām nav iespēju izvairīties no nāvējoša šāviņa antibiotikas veidā, kam teorētiski vajadzētu izraisīt to nāvi. Tad kā tas notiek, ka tās ne tikai izdzīvo, bet arī uzlabojas līdz ar farmācijas tehnoloģiju uzlabošanos?

Ir svarīgi saprast, ka, ja pastāv problēma (mūsu gadījumā - patogēno mikroorganismu rezistences pret antibiotikām attīstība), tad pastāv arī provocējoši faktori, kas rada tai apstākļus. Tieši šo jautājumu mēs tagad centīsimies risināt.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Faktori, kas veicina antibiotiku rezistences attīstību

Kad cilvēks vēršas pie ārsta ar veselības sūdzībām, viņš sagaida kvalificētu speciālista palīdzību. Ja runa ir par elpceļu infekciju vai citām bakteriālām infekcijām, ārsta uzdevums ir izrakstīt efektīvu antibiotiku, kas neļaus slimībai progresēt, un noteikt šim nolūkam nepieciešamo devu.

Ārstam ir plaša medikamentu izvēle, bet kā noteikt zāles, kas patiešām palīdzēs tikt galā ar infekciju? No vienas puses, lai pamatotu pretmikrobu līdzekļa izrakstīšanu, vispirms ir jānoskaidro patogēna veids, saskaņā ar etiotropisko zāļu izvēles koncepciju, kas tiek uzskatīta par vispareizāko. Bet, no otras puses, tas var ilgt līdz pat 3 vai vairāk dienām, savukārt vissvarīgākais veiksmīgas ārstēšanas nosacījums tiek uzskatīts par savlaicīgu terapiju slimības agrīnās stadijās.

Ārstam pirmajās dienās pēc diagnozes noteikšanas neatliek nekas cits kā rīkoties praktiski nejauši, lai kaut kā palēninātu slimības gaitu un novērstu tās izplatīšanos uz citiem orgāniem (empīriska pieeja). Nozīmējot ambulatoro ārstēšanu, praktizējošais ārsts pieņem, ka konkrētas slimības izraisītājs var būt noteikta veida baktērijas. Tas ir iemesls sākotnējai zāļu izvēlei. Recepte var tikt mainīta atkarībā no ierosinātāja analīzes rezultātiem.

Un ir labi, ja ārsta recepti apstiprina testa rezultāti. Pretējā gadījumā tiks zaudēts ne tikai laiks. Fakts ir tāds, ka veiksmīgai ārstēšanai ir vēl viens nepieciešams nosacījums - pilnīga patogēno mikroorganismu deaktivizēšana (medicīnas terminoloģijā pastāv jēdziens "apstarošana"). Ja tas nenotiks, izdzīvojušie mikrobi vienkārši "pārvarēs slimību", un tiem izveidosies sava veida imunitāte pret pretmikrobu zāļu aktīvo vielu, kas izraisīja viņu "slimību". Tas ir tikpat dabiski kā antivielu veidošanās cilvēka organismā.

Izrādās, ka, ja antibiotika ir izvēlēta nepareizi vai zāļu deva un lietošanas režīms ir neefektīvs, patogēnie mikroorganismi var neaiziet bojā, bet var mainīties vai iegūt iepriekš neraksturīgas spējas. Vairojoties, šādas baktērijas veido veselas celmu populācijas, kas ir rezistentas pret noteiktas grupas antibiotikām, t.i., antibiotikām rezistentas baktērijas.

Vēl viens faktors, kas negatīvi ietekmē patogēno mikroorganismu uzņēmību pret antibakteriālo zāļu iedarbību, ir AMP lietošana lopkopībā un veterinārmedicīnā. Antibiotiku lietošana šajās jomās ne vienmēr ir pamatota. Turklāt patogēna identificēšana vairumā gadījumu netiek veikta vai tiek veikta novēloti, jo antibiotikas galvenokārt tiek izmantotas dzīvnieku ārstēšanai diezgan nopietnā stāvoklī, kad laiks ir ļoti svarīgs un nav iespējams gaidīt testu rezultātus. Un ciematā veterinārārstam ne vienmēr ir pat šāda iespēja, tāpēc viņš rīkojas "akli".

Bet tas jau nekas nebūtu, izņemot to, ka pastāv vēl viena liela problēma – cilvēka mentalitāte, kad katrs pats sev ir ārsts. Turklāt informācijas tehnoloģiju attīstība un iespēja iegādāties lielāko daļu antibiotiku bez ārsta receptes šo problēmu tikai saasina. Un, ja ņemam vērā, ka mums ir vairāk nekvalificētu pašmācības ārstu nekā tādu, kas stingri ievēro ārsta norādījumus un ieteikumus, problēma kļūst globāla mēroga.

Mūsu valstī situāciju pasliktina fakts, ka lielākā daļa cilvēku joprojām ir finansiāli maksātnespējīgi. Viņiem nav iespējas iegādāties efektīvas, bet dārgas jaunākās paaudzes zāles. Šajā gadījumā viņi ārsta recepti aizstāj ar lētākiem veciem analogiem vai zālēm, ko iesaka viņu labākais draugs vai viszinošais draugs.

"Tas man palīdzēja, un tas palīdzēs arī tev!" - vai vari ar to iebilst, ja vārdi nāk no kaimiņa lūpām, kurš ir gudrs ar bagātu dzīves pieredzi un kurš ir pārdzīvojis karu? Un tikai retais aizdomājas, ka, pateicoties tādiem labi lasošiem un uzticīgiem cilvēkiem kā mēs, patogēnie mikroorganismi jau sen ir pielāgojušies izdzīvošanai agrāk ieteikto zāļu ietekmē. Un tas, kas palīdzēja vectēvam pirms 50 gadiem, mūsu laikā var izrādīties neefektīvs.

Un ko lai saka par reklāmu un dažu cilvēku neizskaidrojamo vēlmi izmēģināt jauninājumus uz sevis, tiklīdz parādās slimība ar atbilstošiem simptomiem. Un kāpēc visi šie ārsti, ja ir tik brīnišķīgas zāles, par kurām mēs uzzinām no avīzēm, televizoru ekrāniem un interneta lapām. Tikai teksts par pašārstēšanos visiem ir kļuvis tik garlaicīgs, ka tagad tikai retais tam pievērš uzmanību. Un ļoti veltīgi!

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Antibiotiku rezistences mehānismi

Antibiotiku rezistence pēdējā laikā ir kļuvusi par galveno problēmu farmācijas nozarē, kas izstrādā pretmikrobu zāles. Lieta ir tāda, ka tā ir raksturīga gandrīz visiem zināmajiem baktēriju veidiem, tāpēc antibiotiku terapija kļūst arvien mazāk efektīva. Tādiem izplatītiem patogēniem kā stafilokokiem, E. coli, Pseudomonas aeruginosa un Proteus ir rezistenti celmi, kas ir biežāk sastopami nekā to priekštečiem, kuri ir uzņēmīgi pret antibiotikām.

Rezistence pret dažādām antibiotiku grupām un pat pret atsevišķām zālēm attīstās atšķirīgi. Labajiem vecajiem penicilīniem un tetraciklīniem, kā arī jaunākiem sasniegumiem cefalosporīnu un aminoglikozīdu veidā, raksturīga lēna antibiotiku rezistences attīstība, un līdz ar to samazinās arī to terapeitiskā iedarbība. To pašu nevar teikt par zālēm, kuru aktīvā viela ir streptomicīns, eritromicīns, rimfampicīns un linkomicīns. Rezistence pret šīm zālēm attīstās strauji, tāpēc recepte ir jāmaina pat ārstēšanas kursa laikā, negaidot tās pabeigšanu. Tas pats attiecas uz oleandomicīnu un fusidīnu.

Tas viss dod pamatu pieņēmumam, ka antibiotiku rezistences attīstības mehānismi pret dažādām zālēm ievērojami atšķiras. Mēģināsim noskaidrot, kādas baktēriju īpašības (dabiskas vai iegūtas) neļauj antibiotikām radīt to apstarošanu, kā sākotnēji paredzēts.

Vispirms definēsim, ka baktēriju rezistence var būt dabiska (sākotnēji piešķirtās aizsargfunkcijas) un iegūta, ko mēs apspriedām iepriekš. Līdz šim mēs galvenokārt runājām par patiesu antibiotiku rezistenci, kas saistīta ar mikroorganisma īpašībām, nevis ar nepareizu zāļu izvēli vai izrakstīšanu (šajā gadījumā mēs runājam par viltus antibiotiku rezistenci).

Katrai dzīvai būtnei, ieskaitot vienšūņus, ir sava unikāla uzbūve un dažas īpašības, kas ļauj tai izdzīvot. Tas viss ir ģenētiski noteikts un nodots no paaudzes paaudzē. Arī dabiskā rezistence pret konkrētām antibiotiku aktīvajām vielām ir ģenētiski noteikta. Turklāt dažādu veidu baktērijām rezistence ir vērsta pret noteikta veida zālēm, tāpēc tiek attīstītas dažādas antibiotiku grupas, kas ietekmē konkrētu baktēriju veidu.

Faktori, kas nosaka dabisko rezistenci, var būt dažādi. Piemēram, mikroorganisma olbaltumvielu apvalka struktūra var būt tāda, ka antibiotika nespēj ar to tikt galā. Taču antibiotikas var ietekmēt tikai olbaltumvielu molekulu, iznīcinot to un izraisot mikroorganisma nāvi. Efektīvu antibiotiku izstrāde ietver to baktēriju olbaltumvielu struktūras ņemšanu vērā, pret kurām zāles ir vērstas.

Piemēram, stafilokoku rezistence pret aminoglikozīdiem ir saistīta ar to, ka pēdējie nevar iekļūt mikrobu membrānā.

Visa mikroba virsma ir pārklāta ar receptoriem, ar kuriem saistās noteikti AMP veidi. Neliels skaits piemērotu receptoru vai to pilnīga neesamība noved pie tā, ka saistīšanās nenotiek, un tāpēc antibakteriālā iedarbība nav novērojama.

Starp citiem receptoriem ir tādi, kas kalpo kā sava veida bāka antibiotikai, signalizējot par baktēriju atrašanās vietu. Šādu receptoru neesamība ļauj mikroorganismam paslēpties no briesmām AMP veidā, kas ir sava veida maskēšanās.

Dažiem mikroorganismiem piemīt dabiska spēja aktīvi izvadīt AMP no šūnas. Šo spēju sauc par izvadīšanu, un tā raksturo Pseudomonas aeruginosa rezistenci pret karbapenēmiem.

Antibiotiku rezistences bioķīmiskais mehānisms

Papildus iepriekšminētajiem dabiskajiem mehānismiem antibiotiku rezistences attīstībai ir vēl viens, kas nav saistīts ar baktēriju šūnas struktūru, bet gan ar tās funkcionalitāti.

Lieta ir tāda, ka organismā esošās baktērijas var ražot enzīmus, kas var negatīvi ietekmēt AMP aktīvās vielas molekulas un samazināt tā efektivitāti. Mijiedarbojoties ar šādu antibiotiku, cieš arī baktērijas, to iedarbība ir ievērojami vājināta, kas rada atveseļošanās iespaidu. Tomēr pacients kādu laiku pēc tā sauktās "atveseļošanās" paliek bakteriālās infekcijas nesējs.

Šajā gadījumā mums ir darīšana ar antibiotikas modifikāciju, kā rezultātā tā kļūst neaktīva pret šāda veida baktērijām. Dažādu veidu baktēriju ražotie enzīmi var atšķirties. Stafilokokiem raksturīga beta-laktamāzes sintēze, kas provocē penicilīna antibiotiku laktēma gredzena pārrāvumu. Acetiltransferāzes veidošanās var izskaidrot gramnegatīvo baktēriju rezistenci pret hloramfenikolu u.c.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Iegūtā rezistence pret antibiotikām

Baktērijas, tāpat kā citi organismi, nav imūnas pret evolūciju. Reaģējot uz "militārām" darbībām pret tām, mikroorganismi var mainīt savu struktūru vai sākt sintezēt tādu fermentatīvās vielas daudzumu, kas spēj ne tikai samazināt zāļu efektivitāti, bet arī pilnībā to iznīcināt. Piemēram, aktīva alanīna transferāzes ražošana padara "cikloserīnu" neefektīvu pret baktērijām, kas to ražo lielos daudzumos.

Antibiotiku rezistence var attīstīties arī tad, ja mainās šūnas struktūra olbaltumvielai, kas ir arī tās receptors, ar kuru AMP vajadzētu saistīties. Tas nozīmē, ka šāda veida olbaltumviela var nebūt baktēriju hromosomā vai mainīties tās īpašības, kā rezultātā saikne starp baktēriju un antibiotiku kļūst neiespējama. Piemēram, penicilīnu saistošās olbaltumvielas zudums vai modifikācija izraisa nejutīgumu pret penicilīniem un cefalosporīniem.

Baktērijās, kas iepriekš bijušas pakļautas noteikta veida antibiotiku destruktīvai iedarbībai, attīstoties un aktivizējoties aizsargfunkcijām, mainās šūnu membrānas caurlaidība. To var panākt, samazinot kanālus, caur kuriem AMP aktīvās vielas var iekļūt šūnā. Tieši šī īpašība izraisa streptokoku nejutīgumu pret beta-laktāma antibiotikām.

Antibiotikas spēj ietekmēt baktēriju šūnu metabolismu. Reaģējot uz to, daži mikroorganismi ir iemācījušies iztikt bez ķīmiskām reakcijām, kuras ietekmē antibiotikas, kas arī ir atsevišķs mehānisms antibiotiku rezistences attīstībai, kas prasa pastāvīgu uzraudzību.

Dažreiz baktērijas ķeras pie noteikta trika. Piesaistoties blīvai vielai, tās apvienojas kopienās, ko sauc par bioplēvēm. Kopienā tās ir mazāk jutīgas pret antibiotikām un var viegli panest devas, kas ir letālas vienai baktērijai, kas dzīvo ārpus "kolektīvā".

Vēl viena iespēja ir mikroorganismu apvienošana grupās uz pusšķidras barotnes virsmas. Pat pēc šūnu dalīšanās daļa baktēriju "ģimenes" paliek "grupas" iekšienē, ko antibiotikas neietekmē.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Antibiotiku rezistences gēni

Pastāv ģenētiskās un neģenētiskās zāļu rezistences jēdzieni. Ar pēdējo mēs aplūkojam baktērijas ar neaktīvu metabolismu, kurām normālos apstākļos nav noslieces uz vairoties. Šādas baktērijas var attīstīt antibiotiku rezistenci pret noteikta veida zālēm, tomēr šī spēja netiek nodota to pēcnācējiem, jo tā nav ģenētiski noteikta.

Tas ir raksturīgi patogēniem mikroorganismiem, kas izraisa tuberkulozi. Cilvēks var inficēties un daudzus gadus neaizdomāties par šo slimību, līdz kāda iemesla dēļ viņa imunitāte neizdodas. Tas ir impulss mikobaktēriju reprodukcijai un slimības progresēšanai. Bet tuberkulozes ārstēšanai tiek izmantotas tās pašas zāles, jo baktēriju pēcnācēji joprojām ir jutīgi pret tiem.

Tas pats attiecas uz olbaltumvielu zudumu mikroorganismu šūnu sienā. Atcerēsimies vēlreiz par baktērijām, kas ir jutīgas pret penicilīnu. Penicilīni kavē olbaltumvielu sintēzi, ko izmanto šūnu membrānas veidošanai. Penicilīna tipa AMP ietekmē mikroorganismi var zaudēt šūnu sienu, kuras pamatmateriāls ir penicilīnu saistošais proteīns. Šādas baktērijas kļūst rezistentas pret penicilīniem un cefalosporīniem, kuriem tagad nav pie kā saistīties. Šī ir īslaicīga parādība, kas nav saistīta ar gēnu mutāciju un modificētā gēna pārnešanu mantojuma ceļā. Līdz ar iepriekšējām populācijām raksturīgās šūnu sieniņas parādīšanos šādās baktērijās antibiotiku rezistence izzūd.

Ģenētiska antibiotiku rezistence rodas, ja gēnu līmenī notiek izmaiņas šūnās un vielmaiņā. Gēnu mutācijas var izraisīt izmaiņas šūnu membrānas struktūrā, provocēt fermentu ražošanu, kas aizsargā baktērijas no antibiotikām, kā arī mainīt baktēriju šūnu receptoru skaitu un īpašības.

Ir divi notikumu attīstības veidi: hromosomu un ekstrahromosomu. Ja gēna mutācija notiek hromosomu sadaļā, kas ir atbildīga par jutību pret antibiotikām, to sauc par hromosomu rezistenci pret antibiotikām. Šāda mutācija pati par sevi notiek ārkārtīgi reti, parasti to izraisa zāļu iedarbība, bet atkal ne vienmēr. Šo procesu ir ļoti grūti kontrolēt.

Hromosomu mutācijas var tikt nodotas no paaudzes paaudzē, pakāpeniski veidojot noteiktus baktēriju celmus (šķirnes), kas ir rezistentas pret konkrētu antibiotiku.

Ekstrahromosomu rezistenci pret antibiotikām izraisa ģenētiski elementi, kas atrodas ārpus hromosomām un kurus sauc par plazmīdām. Šie elementi satur gēnus, kas ir atbildīgi par enzīmu ražošanu un baktēriju sieniņu caurlaidību.

Antibiotiku rezistence visbiežāk rodas horizontālas gēnu pārneses rezultātā, kad viena baktērija nodod dažus gēnus citiem, kas nav tās pēcteči. Taču dažreiz patogēna genomā var novērot nesaistītas punktmutācijas (izmērs 1 no 108 katrā mātes šūnas DNS kopēšanas procesā, kas tiek novērots hromosomu replikācijas laikā).

Tā, 2015. gada rudenī Ķīnas zinātnieki aprakstīja MCR-1 gēnu, kas atrodams cūkgaļā un cūku zarnās. Šī gēna īpatnība ir tā pārnešanas iespēja uz citiem organismiem. Pēc kāda laika tas pats gēns tika atrasts ne tikai Ķīnā, bet arī citās valstīs (ASV, Anglijā, Malaizijā, Eiropas valstīs).

Antibiotiku rezistences gēni var stimulēt tādu enzīmu ražošanu, kas iepriekš baktēriju organismā nav ražoti. Piemēram, NDM-1 enzīms (metalo-beta-laktamāze 1), kas tika atklāts Klebsiella pneumoniae baktērijās 2008. gadā. Tas pirmo reizi tika atklāts baktērijās no Indijas. Taču turpmākajos gados enzīms, kas nodrošina antibiotiku rezistenci pret lielāko daļu AMP, tika atrasts arī mikroorganismos citās valstīs (Lielbritānijā, Pakistānā, ASV, Japānā, Kanādā).

Patogēnie mikroorganismi var izrādīt rezistenci gan pret noteiktām zālēm vai antibiotiku grupām, gan pret dažādām zāļu grupām. Pastāv tāda lieta kā krusteniskā rezistence pret antibiotikām, kad mikroorganismi kļūst nejutīgi pret zālēm ar līdzīgu ķīmisko struktūru vai darbības mehānismu uz baktērijām.

Stafilokoku rezistence pret antibiotikām

Stafilokoku infekcija tiek uzskatīta par vienu no visizplatītākajām sabiedrībā iegūtajām infekcijām. Tomēr pat slimnīcas apstākļos uz dažādu priekšmetu virsmām var atrast aptuveni 45 dažādus stafilokoku celmus. Tas nozīmē, ka cīņa pret šo infekciju ir gandrīz vai veselības aprūpes darbinieku galvenais uzdevums.

Šī uzdevuma grūtības ir tādas, ka lielākā daļa patogēnāko stafilokoku Staphylococcus epidermidis un Staphylococcus aureus celmu ir rezistenti pret daudziem antibiotiku veidiem. Un šādu celmu skaits katru gadu pieaug.

Stafilokoku spēja pakļauties vairākām ģenētiskām mutācijām atkarībā no to dzīvotnes padara tos praktiski neievainojamus. Mutācijas tiek nodotas to pēcnācējiem, un īsā laika periodā parādās veselas pretmikrobu rezistentu stafilokoku ģints infekcijas izraisītāju paaudzes.

Lielākā problēma ir meticilīnam rezistentie celmi, kas ir rezistenti ne tikai pret beta-laktāmiem (β-laktāma antibiotikas: atsevišķas penicilīnu apakšgrupas, cefalosporīni, karbapenēmi un monobaktāmi), bet arī pret citiem AMP veidiem: tetraciklīniem, makrolīdiem, linkozamīdiem, aminoglikozīdiem, fluorhinoloniem, hloramfenikolu.

Ilgu laiku infekciju varēja iznīcināt tikai ar glikopeptīdu palīdzību. Pašlaik šādu stafilokoku celmu antibiotiku rezistences problēmu risina jauna veida AMP - oksazolidinoni, kuru ievērojams pārstāvis ir linezolīds.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Metodes antibiotiku rezistences noteikšanai

Radot jaunus antibakteriālus medikamentus, ir ļoti svarīgi skaidri definēt to īpašības: kā tie darbojas un pret kurām baktērijām tie ir efektīvi. To var noteikt tikai ar laboratorijas pētījumu palīdzību.

Antibiotiku rezistences testēšanu var veikt, izmantojot dažādas metodes, no kurām populārākās ir:

• Diska metode jeb AMP difūzija agarā saskaņā ar Kirbija-Bajera metodi
• Seriālās atšķaidīšanas metode
• Zāļu rezistenci izraisošo mutāciju ģenētiska identificēšana.

Pirmā metode pašlaik tiek uzskatīta par visizplatītāko, pateicoties tās zemajām izmaksām un vienkāršai ieviešanai. Diska metodes būtība ir tāda, ka pētījumu rezultātā izolētie baktēriju celmi tiek ievietoti pietiekami blīvā barības vidē un pārklāti ar papīra diskiem, kas samērcēti AMP šķīdumā. Antibiotikas koncentrācija uz diskiem ir atšķirīga, tāpēc, zālēm difundējot baktēriju vidē, var novērot koncentrācijas gradientu. Pēc zonas lieluma, kurā mikroorganismi neaug, var spriest par zāļu aktivitāti un aprēķināt efektīvo devu.

Diska metodes variants ir E-tests. Šajā gadījumā disku vietā tiek izmantotas polimēru plāksnes, uz kurām tiek uzklāta noteikta antibiotikas koncentrācija.

Šo metožu trūkumi ietver aprēķinu neprecizitāti, kas saistīta ar koncentrācijas gradienta atkarību no dažādiem apstākļiem (vidējas vides blīvums, temperatūra, skābums, kalcija un magnija saturs utt.).

Sērijveida atšķaidīšanas metode balstās uz vairāku šķidras vai cietas vides variantu izveidi, kas satur dažādas pētāmā medikamenta koncentrācijas. Katrs variants tiek papildināts ar noteiktu pētāmā bakteriālā materiāla daudzumu. Inkubācijas perioda beigās tiek novērtēta baktēriju augšana vai to neesamība. Šī metode ļauj noteikt minimālo efektīvo medikamenta devu.

Metodi var vienkāršot, ņemot par paraugu tikai 2 barotnes, kuru koncentrācija būs pēc iespējas tuvāka baktēriju inaktivēšanai nepieciešamajam minimumam.

Sērijveida atšķaidīšanas metode pamatoti tiek uzskatīta par zelta standartu antibiotiku rezistences noteikšanā. Tomēr augsto izmaksu un darbietilpības dēļ tā ne vienmēr ir piemērojama vietējā farmakoloģijā.

Mutāciju identifikācijas metode sniedz informāciju par modificētu gēnu klātbūtni noteiktā baktēriju celmā, kas veicina antibiotiku rezistences attīstību pret konkrētām zālēm, un šajā sakarā sistematizēt jaunās situācijas, ņemot vērā fenotipisko izpausmju līdzību.

Šai metodei raksturīgas augstās testēšanas sistēmu izmaksas tās ieviešanai; tomēr tās vērtība ģenētisko mutāciju prognozēšanā baktērijās ir nenoliedzama.

Lai cik efektīvas būtu iepriekš minētās antibiotiku rezistences izpētes metodes, tās nevar pilnībā atspoguļot ainu, kas atklāsies dzīvā organismā. Un, ja ņemam vērā arī to, ka katra cilvēka ķermenis ir individuāls, un zāļu izplatīšanās un metabolisma procesi tajā var notikt atšķirīgi, eksperimentālais attēls var būt ļoti tālu no reālā.

Antibiotiku rezistences novēršana

Antibiotiku terapijas galvenais mērķis tiek uzskatīts par pilnīgu patogēno baktēriju populācijas iznīcināšanu organismā.Šo uzdevumu var atrisināt tikai, izrakstot efektīvas pretmikrobu zāles.

Zāļu efektivitāti nosaka tā darbības spektrs (vai identificētais patogēns ir iekļauts šajā spektrā), spēja pārvarēt antibiotiku rezistences mehānismus un optimāli izvēlētais dozēšanas režīms, kas iznīcina patogēno mikrofloru. Turklāt, izrakstot zāles, jāņem vērā blakusparādību iespējamība un ārstēšanas pieejamība katram individuālajam pacientam.

Empīriskā pieejā bakteriālu infekciju ārstēšanai nav iespējams ņemt vērā visus šos aspektus. Ir nepieciešama augsta ārsta profesionalitāte un pastāvīga informācijas par infekcijām un efektīvām zālēm to apkarošanai uzraudzība, lai recepte nebūtu nepamatota un neizraisītu antibiotiku rezistences attīstību.

Medicīnas centru, kas aprīkoti ar augsto tehnoloģiju aprīkojumu, izveide ļauj praktizēt etiotropisku ārstēšanu, kad patogēns vispirms tiek identificēts īsākā laika periodā, un pēc tam tiek nozīmētas efektīvas zāles.

Arī antibiotiku rezistences novēršanu var uzskatīt par zāļu izrakstīšanas kontroli. Piemēram, ARVI gadījumā antibiotiku izrakstīšana nekādā veidā nav pamatota, taču tā veicina mikroorganismu, kas pagaidām atrodas "snaudošā" stāvoklī, rezistences pret antibiotikām attīstību. Lieta ir tāda, ka antibiotikas var izraisīt imūnsistēmas pavājināšanos, kas savukārt izraisīs organismā paslēptas vai no ārpuses tajā iekļūstošas bakteriālas infekcijas vairošanos.

Ir ļoti svarīgi, lai izrakstītās zāles atbilstu mērķim, kas jāsasniedz. Pat preventīviem nolūkiem izrakstītajām zālēm jābūt visām īpašībām, kas nepieciešamas patogēnās mikrofloras iznīcināšanai. Nejauši izvēlētas zāles var ne tikai nedot gaidīto efektu, bet arī pasliktināt situāciju, attīstot noteikta veida baktēriju rezistenci pret zālēm.

Īpaša uzmanība jāpievērš devai. Nelielas devas, kas neefektīvi cīnās ar infekciju, atkal noved pie patogēno mikroorganismu rezistences veidošanās pret antibiotikām. Taču arī nevajadzētu pārspīlēt, jo antibiotiku terapija, visticamāk, izraisīs toksisku iedarbību un anafilaktiskas reakcijas, kas ir bīstamas pacienta dzīvībai. Īpaši, ja ārstēšana tiek veikta ambulatori bez medicīniskā personāla uzraudzības.

Medijiem vajadzētu informēt cilvēkus par pašārstēšanās ar antibiotikām bīstamību, kā arī par nepabeigtu ārstēšanu, kad baktērijas nemirst, bet tikai kļūst mazāk aktīvas ar attīstītu antibiotiku rezistences mehānismu. Tāda pati iedarbība ir arī lētām nelicencētām zālēm, kuras nelegālās farmācijas kompānijas pozicionē kā esošo zāļu budžeta analogus.

Par ļoti efektīvu līdzekli antibiotiku rezistences novēršanai tiek uzskatīta pastāvīga esošo infekcijas izraisītāju un antibiotiku rezistences attīstības uzraudzība ne tikai rajona vai reģionālā līmenī, bet arī valsts (un pat globālā) mērogā. Diemžēl par to mēs varam tikai sapņot.

Ukrainā nav infekciju kontroles sistēmas kā tādas. Ir pieņemti tikai atsevišķi noteikumi, no kuriem viens (jau 2007. gadā!), kas attiecas uz dzemdību slimnīcām, paredz ieviest dažādas slimnīcās iegūtu infekciju uzraudzības metodes. Taču viss atkal ir atkarīgs no finansējuma, un šādi pētījumi parasti netiek veikti vietējā līmenī, nemaz nerunājot par ārstiem no citām medicīnas nozarēm.

Krievijas Federācijā antibiotiku rezistences problēma tika uztverta ar lielāku atbildību, un projekts "Krievijas antimikrobiālās rezistences karte" ir tam pierādījums. Pētījumos šajā jomā iesaistījās tādas lielas organizācijas kā Antimikrobiālās ķīmijterapijas pētniecības institūts, Starpreģionālā mikrobioloģijas un antimikrobiālās ķīmijterapijas asociācija, kā arī Federālās veselības un sociālās attīstības aģentūras iniciatīvā izveidotais Antimikrobiālās rezistences uzraudzības zinātniskais un metodiskais centrs.

Projekta ietvaros sniegtā informācija tiek pastāvīgi atjaunināta un ir pieejama visiem lietotājiem, kuriem nepieciešama informācija par antibiotiku rezistences un infekcijas slimību efektīvas ārstēšanas jautājumiem.

Izpratne par to, cik aktuāls mūsdienās ir jautājums par patogēno mikroorganismu jutīguma samazināšanu un šīs problēmas risinājuma atrašanu, rodas pakāpeniski. Taču šis jau ir pirmais solis ceļā uz efektīvu cīņu pret problēmu, ko sauc par "antibiotiku rezistenci". Un šis solis ir ārkārtīgi svarīgs.