Melatonīna lietošana onkoloģiskajā praksē

Melatonīns, čiekurveida dziedzera hormons, ir spēcīga antioksidanta, imūnmodulējoša un detoksikācijas iedarbība. Pēdējo desmitgažu pētījumi liecina, ka melatonīnam piemīt daudzas onkostatiskas īpašības. Melatonīns ir iesaistīts šūnu cikla modulācijā, apoptozes indukcijā, šūnu diferenciācijas stimulēšanā un metastāžu inhibēšanā. Ir pierādīts, ka hormonam ir inhibējoša ietekme uz telomerāzes aktivitāti, linolskābes transportu, kas ir mitogēnā metabolīta 1,3-hidroksioktadekadiēnskābes prekursors, un audzēja augšanas faktora veidošanos. Melatonīna inhibējošā iedarbība uz audzēja angioģenēzi ir saistīta ar asinsvadu endotēlija augšanas faktora, kas ir visaktīvākais angiogēnais faktors, ekspresijas nomākšanu. Tiek uzskatīts, ka MLT ierosināšanas un hormonatkarīgu audzēju augšanas nomākšanu ietekmē estrogēnu receptoru ekspresijas un aromatāzes aktivitātes samazināšanās. Acīmredzot hormona onkostatiskajā iedarbībā ir iesaistīta arī dabisko killeru aktivitātes palielināšanās, kas uzlabo imunoloģisko uzraudzību, un citokīnu veidošanās stimulēšana (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ). Klīniskie pētījumi liecina par pretvēža terapijas blakusparādību ierobežošanu un izdzīvošanas uzlabošanos, lietojot melatonīnu vēža pacientiem. Šī pārskata mērķis bija analizēt melatonīna lietošanas pieredzi vēža pacientiem, kuri saņēma staru terapiju, ķīmijterapiju vai paliatīvo un atbalstošo ārstēšanu.

Melatonīns un staru terapija

Ir labi zināms, ka lielākā daļa cilvēku audzēju ir slikti apgādāti ar skābekli ierobežotas perfūzijas un asins difūzijas audzējā, ievērojamu intratumora mikrocirkulācijas strukturālu un funkcionālu anomāliju un anēmijas attīstības vēža pacientiem dēļ. Anēmija var attīstīties onkoloģiskā procesa rezultātā, kā arī ķīmijterapijas un staru terapijas ietekmē. Tiek atzīmēta anēmijas profilakses nozīme vēža pacientiem staru terapijas laikā. Anēmija, kas izraisa hipoksiju, noved pie kopējās un bezrecidīvu dzīvildzes samazināšanās un lokoreģionālās kontroles ierobežošanas dažādos audzējos, jo tā var veicināt audzēja šūnu jutības samazināšanos pret staru terapiju un ķīmijterapiju. Melatonīnam var būt labvēlīga ietekme uz pacientiem ar anēmiju. Veseliem indivīdiem tika novērota mazu melatonīna devu normalizējoša ietekme uz eritrocītu līmeni, un visizteiktākais eritrocītu skaita pieaugums tika konstatēts tiem, kuriem bija viszemākais sākotnējais saturs. Turklāt melatonīnam piemīt antiserotonerģiska iedarbība, kas izpaužas kā serotonīna izraisītas asins plūsmas inhibīcijas ierobežošana. Tas var izraisīt asins plūsmas palielināšanos un traucētās mikrocirkulācijas atjaunošanos audzēja mikrovidē. Uzlabojot asins plūsmu audzējā melatonīna iedarbībā, vajadzētu palīdzēt pārvarēt radiorezistenci un palielināt audzēja šūnu starojuma izraisīto nāvi.

Klīniskā pieredze ar melatonīnu staru terapijā ir ļoti ierobežota, un iegūtie rezultāti ir neviennozīmīgi. Mūsu pētījumā melatonīns 9 mg dienā (3 mg plkst. 14:00 un 6 mg 30 minūtes pirms gulētiešanas) novērsa starojuma izraisītu sarkano asinsķermenīšu skaita samazināšanos, hemoglobīna līmeņa pazemināšanos un limfocītu absolūtā skaita samazināšanos pacientiem ar II-III stadijas endometrija vēzi, kuri saņēma standarta staru terapijas kursu. Pacientiem ar taisnās zarnas vēzi un dzemdes kakla vēzi, kuri tika pakļauti iegurņa apstarošanai ar kopējo devu 50,4 Gy, melatonīna lietošana atsevišķi vai kombinācijā ar citu čiekurveida hormonu - 5-metoksitriptamīnu - būtiski neierobežoja limfopēnijas attīstību.

Ir novērtēta arī melatonīna ietekme uz staru terapijas efektivitāti. P. Lissoni u.c. pētījumā, kurā piedalījās 30 pacienti ar multiformo glioblastomu, labākie rezultāti bija pacientiem, kuri saņēma staru terapiju (60 Gy) kombinācijā ar melatonīnu (20 mg/dienā), salīdzinot ar tiem, kuri saņēma tikai staru terapiju. Viena gada dzīvildze, lietojot melatonīnu, sasniedza 6/14, savukārt kontroles grupā šis rādītājs bija 1/16 (p < 0,05). P. Lissoni pētījumi stimulēja II fāzes klīnisko pētījumu RTOG veikšanu, kuru mērķis bija salīdzināt kopējās frakcionētās smadzeņu apstarošanas rezultātus ar kopējo devu 30 Gy (retrospektīvā kontrole) un apstarošanas rezultātus ar vienlaicīgu melatonīna uzņemšanu pacientiem ar cietiem audzējiem, kas metastazējas smadzenēs. Pacienti tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu melatonīnu (20 mg/dienā) no rīta vai vakarā. Nevienā no grupām izdzīvošanas rādītāji būtiski neatšķīrās no retrospektīvās kontroles. Vidējā dzīvildze grupās, kas melatonīnu saņēma no rīta un vakarā, bija attiecīgi 3,4 un 2,8 mēneši, savukārt kontroles grupā šis rādītājs bija 4,1 mēnesis. Autori norādīja, ka neatbilstība starp viņu rezultātiem un P. Lissoni datiem var būt saistīta ar atšķirībām izmantotā melatonīna bioloģiskajās īpašībās, individuālām atšķirībām zāļu ar zemu biopieejamību uzsūkšanā, kā arī izvēlētās devas neoptimālo raksturu, kas attaisno nepieciešamību pētīt devas un iedarbības attiecību, lietojot melatonīnu iekšķīgi.

Melatonīns un ķīmijterapija

Ķīmijterapija, izraisot imūnsupresīvu un citotoksisku iedarbību, negatīvi ietekmē pacientu fizioloģiskos pretvēža aizsardzības mehānismus, bojā noteiktus veselus orgānus un audus un pasliktina pacientu dzīves kvalitāti. Klīniskie pētījumi liecina, ka melatonīns novērš vai vājina ķīmijterapijas izraisītas trombocitopēnijas, mielosupresijas, neiropātijas, kaheksijas, kardiotoksicitātes, stomatīta un astēnijas attīstību.

Melatonīna lietošana arī uzlabo audzēja reakciju un palielina izdzīvošanu pacientiem, kuri saņem ķīmijterapiju. Pētījumā, kurā piedalījās 30 pacienti ar metastātisku kolorektālo karcinomu, kuriem slimība progresēja pēc ārstēšanas ar 5-fluoruracilu (5-FU), tika novērota pozitīva melatonīna (20 mg/dienā pirms gulētiešanas) un citostatiskā līdzekļa irinotekāna (CPT-11) vienlaicīgas lietošanas ietekme. Nevienam pacientam netika sasniegta pilnīga audzēja reakcija, savukārt daļēja reakcija tika novērota 2/16 pacientiem, kuri saņēma tikai CPT-11, un 5/14 pacientiem, kuri saņēma CPT-11 un melatonīnu. Slimības stabilizācija tika novērota 5/16 pacientiem, kuri saņēma tikai CPT-11, un 7/14 pacientiem, kuri saņēma papildu melatonīnu. Tādējādi slimības kontrole pacientiem, kuru terapija ietvēra melatonīnu, bija ievērojami augstāka nekā tā, kas novērota, ārstējot tikai ar CPT-11 (12/14 pret 7/16, p < 0,05)].

P. Lissoni agrīnā pētījumā tika atzīmēts, ka pacientiem ar progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC), kuri lietoja melatonīnu (20 mg dienā vakarā), cisplatīnu un etopozīdu, viena gada izdzīvošanas rādītājs bija ievērojami augstāks, salīdzinot ar šo rādītāju pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Vēlākā pētījumā tika atklāts, ka 6% pacientu ar šo slimību, kuri saņēma līdzīgu ārstēšanu, sasniedza 5 gadu izdzīvošanu, savukārt pacientu grupā, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju, izdzīvošana nepārsniedza 2 gadus.

P. Lissoni randomizētā pētījumā 250 pacientiem ar progresējošiem cietiem audzējiem un sliktu klīnisko stāvokli tika pierādīta vienlaicīgas melatonīna (20 mg dienā) pozitīvā ietekme uz vairāku ķīmijterapijas kombināciju efektivitāti. Vienu gadu ilgā dzīvildze un objektīva audzēja regresija bija ievērojami augstāka pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju un melatonīnu, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju.

Nesen veiktā pētījumā, kurā piedalījās 150 pacienti ar metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC), tika konstatēts, ka audzēja atbildes reakcijas rādītājs bija ievērojami augstāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar cisplatīnu un gemcitabīnu kombinācijā ar melatonīnu (20 mg/dienā vakarā), salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju (21/50 pret 24/100, p < 0,001). Autori atzīmēja, ka pacientiem ar garīgu ticību bija augstāks objektīvās audzēja regresijas rādītājs nekā citiem pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju un vienlaicīgu melatonīna terapiju (6/8 pret 15/42, p < 0,01).

Randomizētā pētījumā, kurā piedalījās 370 pacienti ar metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC) un kuņģa-zarnu trakta audzējiem, tika novērtēta melatonīna (20 mg/dienā iekšķīgi vakarā) ietekme uz vairāku ķīmijterapijas kombināciju efektivitāti un toksicitāti. NSCLC pacienti saņēma cisplatīnu un etopozīdu vai cisplatīnu un gemcitabīnu. Kolorektālā vēža pacienti saņēma oksaliplatīnu un 5-FU vai CPT-11, vai 5-FU un folātu (FS). Kuņģa vēža pacienti saņēma cisplatīnu, epirubicīnu, 5-FU un FS vai 5-FU un FS. Kopējā audzēja regresija un 2 gadu dzīvildze bija ievērojami lielāka pacientiem, kuri vienlaikus tika ārstēti ar melatonīnu, nekā pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapijas kombinācijas.

Pētījumā, kurā piedalījās 100 pacienti ar nerezecējamu progresējošu primāru hepatocelulāru karcinomu, tika novēroti uzlaboti ārstēšanas rezultāti ar melatonīnu. Pacientiem tika veikta transkatetra arteriāla hemoembolizācija (TACE) atsevišķi vai kombinācijā ar melatonīnu. 0,5, 1 un 2 gadu izdzīvošanas rādītāji TACE grupā bija attiecīgi 82, 54 un 26%, savukārt TACE un melatonīna grupā šie rādītāji palielinājās attiecīgi līdz 100, 68 un 40%. Melatonīns bija saistīts ar palielinātu audzēja rezecējamību. Divpakāpju rezekcija tika veikta 14% (7/50) pacientu pēc TACE kombinācijas ar melatonīnu un tikai 4% (2/50) pēc TACE. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TACE un melatonīnu, tika novērots IL-2 līmeņa paaugstināšanās, kas norāda uz melatonīna imūnstimulējošās funkcijas ieguldījumu paaugstinātajā terapeitiskajā atbildē šajā pacientu grupā.

Paaugstināta audzēja atbildes reakcija tika novērota arī pacientiem ar metastātisku melanomu, kuriem slimība progresēja pēc dakarbazīna un interferona-α saņemšanas. Melatonīnu lietoja kombinācijā ar mazām IL-2 un cisplatīna devām. Objektīva audzēja atbildes reakcija tika novērota 31% (4/13) pacientu. Slimības stabilizācija tika konstatēta 5 pacientiem.

Tādējādi melatonīna lietošana palīdz samazināt toksicitāti un palielināt ķīmijterapijas shēmu efektivitāti pacientiem ar dažādām onkoloģisko slimību nosoloģiskām formām.

Melatonīns paliatīvajā aprūpē

Pacientiem ar progresējošu vēzi raksturīgi vairāki simptomi. Visbiežāk sastopamie simptomi ir sāpes, nogurums, vājums, anoreksija, sausums mutē, aizcietējums un svara zudums par vairāk nekā 10%. Melatonīns, kam piemīt tādas bioloģiskas aktivitātes kā antiahastēniska, antiastēniska, trombopoētiska iedarbība, var būt noderīgs vēža pacientu paliatīvā ārstēšanā.

Pētījumā, kurā piedalījās 1440 pacienti ar progresējošiem cietajiem audzējiem, tika konstatēts, ka kaheksijas, astēnijas, trombocitopēnijas un limfocitopēnijas sastopamība bija ievērojami mazāka pacientiem, kuri saņēma melatonīnu (20 mg/dienā iekšķīgi naktī) un atbalstošu aprūpi, nekā tiem, kuri saņēma tikai atbalstošu aprūpi.

Tiek uzskatīts, ka melatonīna labvēlīgā ietekme kaheksijas gadījumā var būt saistīta ar tā ietekmi uz kaheksijas attīstībā iesaistīto proinflamatorisko citokīnu līmeni. Pētījums, kurā piedalījās 100 pacienti ar progresējošiem cietajiem audzējiem, parādīja, ka svara zudums par vairāk nekā 10% bija ievērojami retāks pacientiem, kuri saņēma balstterapiju kombinācijā ar melatonīnu, salīdzinot ar tiem, kuri saņēma tikai balstterapiju. Tajā pašā laikā audzēja nekrozes faktora līmenis bija ievērojami zemāks (p < 0,05) pacientiem, kuri saņēma melatonīnu.

Tiek uzskatīts, ka melatonīnam, pat ja tam nav pretvēža iedarbības, ir ievērojams ieguvums miega uzlabošanā vēža slimniekiem. Krūts vēža pacientēm, kuras saņēma melatonīnu 4 mēnešus pēc pretvēža ārstēšanas pabeigšanas, bija novērojama miega kvalitātes un ilguma uzlabošanās, salīdzinot ar tām, kuras saņēma placebo.

Pacientiem ar progresējošu vēzi, kuriem iepriekš nebija bijusi atbildes reakcija uz standarta pretvēža terapiju vai kuriem šī ārstēšana bija kontrindicēta, melatonīna terapijai bija arī labvēlīga ietekme uz audzēja reakciju un izdzīvošanu, ko pierāda randomizētu, kontrolētu pētījumu rezultāti.

Pētījumā, kurā piedalījās 63 pacienti ar metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi (NSCLC), kuriem slimība bija progresējusi pirmās izvēles ķīmijterapijas (cisplatīna) laikā, ārstēšana ar melatonīnu (10 mg/dienā iekšķīgi plkst. 19:00) stabilizēja slimību un palielināja viena gada dzīvildzi, salīdzinot ar tikai balstterapiju. Ar melatonīnu ārstētajā grupā tika novērota arī vispārējās veselības uzlabošanās.

Pacientiem ar neoperējamām smadzeņu metastāzēm no cietiem audzējiem melatonīns (20 mg/dienā plkst. 20:00) palielināja viena gada dzīvildzi bez recidīva un kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma balstterapiju ar steroīdiem un pretkrampju līdzekļiem.

Pozitīvi rezultāti ir iegūti, ārstējot pacientus ar progresējošu melanomu ar melatonīnu. Nelielā pētījumā, kurā piedalījās 30 melanomas pacienti, kuriem bija veikta operācija metastāžu dēļ reģionālajos limfmezglos, melatonīna lietošana katru dienu (20 mg/dienā iekšķīgi vakarā) palielināja dzīvildzi bez recidīva, salīdzinot ar kontroles grupu.

Pacientiem ar refraktāriem metastātiskiem audzējiem, kuriem melatonīna lietošana nodrošināja slimības kontroli, statistiski nozīmīgi samazinājās imūnsupresīvo T-regulatoru šūnu skaits, normalizējās kortizola ritms un samazinājās asinsvadu endotēlija augšanas faktora sekrēcija.

Lietojot melatonīnu kombinācijā ar IL-2, tika novērota pacientu ar progresējošu vēzi ārstēšanas efektivitātes palielināšanās. Šādiem pacientiem melatonīns pastiprināja IL-2 imunostimulējošās īpašības, palielinot T limfocītu, NK šūnu, CD25+ šūnu un eozinofilu skaitu. Melatonīns ievērojami palielināja IL-2 izraisīto limfocitozi pacientiem ar metastātiskiem cietiem audzējiem. Ir arī ziņots, ka melatonīns spēj neitralizēt morfīna negatīvo ietekmi uz IL-2 klīnisko efektivitāti. Pacientiem ar progresējošu nieru šūnu karcinomu, kuri hroniski saņem morfīnu, melatonīna lietošana palielināja IL-2 imunoterapijas pretvēža efektivitāti, ievērojami palielinot pacientu 3 gadu izdzīvošanas rādītājus. Ir sniegta arī informācija par melatonīna blakusparādību ierobežošanu, ko izraisa IL-2 lietošana. Pacientiem ar metastātisku nieru šūnu karcinomu, kuri saņēma trīsdesmit trīs 5 dienu IL-2 kursus ar devu 3 miljoni SV/m2 dienā un MLT (10 mg/dienā iekšķīgi plkst. 20:00), smagas hipotensijas un depresijas simptomu biežums samazinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai IL-2. Pacientiem ar progresējošiem cietiem audzējiem ar pastāvīgu trombocitopēniju, kuri saņēma IL-2 kopā ar melatonīnu, trombocītu skaita normalizēšanās tika novērota 70% gadījumu. Lietojot tikai IL-2, tika novērota trombocītu skaita samazināšanās, kas saistīta ar perifēro trombocītu sabrukšanu makrofāgu sistēmas aktivācijas dēļ ar IL-2.

Pacientiem ar lokāli progresējošiem vai plaši izplatītiem cietajiem audzējiem (izņemot melanomu un nieru šūnu karcinomu), salīdzinot IL-2 (3 miljoni SV/dienā plkst. 20:00, 6 dienas nedēļā 4 nedēļu garumā) un IL-2 plus melatonīna (40 mg dienā plkst. 20:00, sākot lietot 7 dienas pirms IL-2 injekcijām), tika atklāta lielāka objektīva audzēja regresija pacientiem, kuri tika ārstēti ar IL-2 un melatonīnu, nekā tiem, kuri saņēma tikai IL-2 (11/41 pret 1/39, p < 0,001). Šai pacientu grupai bija arī augstāks viena gada dzīvildzes rādītājs (19/41 pret 6/39, p < 0,05).

Pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi, kas progresēja pēc ārstēšanas ar 5-FU un FC, tika novērota viena gada dzīvildzes palielināšanās, lietojot IL-2 terapiju (3 miljoni SV/dienā, 6 dienas/nedēļā 4 nedēļu garumā) un melatonīnu (40 mg/dienā), salīdzinot ar pacientu dzīvildzi, kuri saņēma tikai balstterapiju (9/25 pret 3/25, p < 0,05).

100 pacientiem ar cietiem audzējiem, kuriem standarta pretvēža terapija bija kontrindicēta, tika veikta terapijas rezultātu salīdzināšana, iekļaujot IL-2 (3 miljoni SV/dienā 4 nedēļas) un melatonīnu (40 mg/dienā), kā arī uzturošās terapijas gadījumā. Daļēja audzēja regresija tika novērota 9/52 (17%) pacientiem, kuri saņēma imunoterapiju, un nevienam no pacientiem, kuri saņēma uzturošo terapiju. Tiem, kuri tika ārstēti ar IL-2 un melatonīnu, bija arī augstāks viena gada dzīvildzes rādītājs (21/52 pret 5/48, p < 0,005) un uzlabots vispārējais stāvoklis (22/52 pret 8/48, p < 0,01).

Plaša mēroga pētījumā, kurā piedalījās 846 pacienti ar metastātiskiem cietiem audzējiem (NSCLC vai kuņģa-zarnu trakta audzējiem), kas tika nejaušināti iedalīti, lai saņemtu tikai balstterapiju, balstterapiju un melatonīnu (20 mg/dienā, iekšķīgi vakarā) vai melatonīnu un IL-2 (3 miljoni SV/dienā subkutāni, 5 dienas nedēļā 4 nedēļu garumā), tika pierādīta uzlabota audzēja atbildes reakcija un palielināta 3 gadu dzīvildze. Vislabākie rezultāti tika novēroti grupā, kas saņēma melatonīnu un IL-2 kopā ar balstterapiju.

Nelielu, nerandomizētu pētījumu rezultāti arī liecina par melatonīna efektivitāti kombinācijā ar IL-2 pacientiem ar cietiem, hematoloģiskiem un endokrīniem ļaundabīgiem audzējiem.

Melatonīna labvēlīgā ietekme uz vēža pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju, staru terapiju, atbalstošu vai paliatīvu terapiju, ir apstiprināta ar metaanalīžu rezultātiem.

Tādējādi 21 klīniskā pētījuma metaanalīze par melatonīna terapijas efektivitāti pacientiem ar cietiem audzējiem parādīja viena gada mirstības relatīvā riska (RR) samazināšanos vidēji par 37%. Tika novērota efekta uzlabošanās saistībā ar pilnīgu un daļēju audzēja atbildes reakciju, kā arī slimības stabilizāciju. RR bija attiecīgi 2,33 (95% ticamības intervāls (TI) = 1,29–4,20), 1,90 (1,43–2,51) un 1,51 (1,08–2,12). Ārstēšanas rezultātu analīze, kurā melatonīna lietošana tika kombinēta ar ķīmijterapiju, parādīja viena gada mirstības samazināšanos (RR = 0,60; 95% TI = 0,54–0,67) un pilnīgu un daļēju atbildes reakciju skaita, kā arī slimības stabilizācijas palielināšanos. Apvienotie OR bija attiecīgi 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) un 1,15 (1,00–1,33).

Apkopojot iesniegtos pozitīvos rezultātus, lietojot melatonīnu atsevišķi un kombinācijā ar IL-2 vēža pacientu ārstēšanas praksē, jāatzīmē turpmāku neiroendokrīno un imūnsistēmas traucējumu, kas saistīti ar neoplastiskas augšanas kontroli, pētījumu nozīme jaunu kombinēto stratēģiju izstrādei, izmantojot tādu polifunkcionālu savienojumu kā melatonīnu, kā arī citus čiekurveida hormonus, kuru bioloģiskā aktivitāte ir pētīta daudz mazāk.

Medicīnas doktore P. P. Soročana, I. S. Gromakova, medicīnas doktore N. E. Prohača, bioloģijas doktore I. A. Gromakova, M. O. Ivanenko. Melatonīna izmantošana onkoloģijas praksē // Starptautiskais medicīnas žurnāls - Nr. 3 - 2012