Limfohistiocitozes ārstēšana

Lielākajā daļā gadījumu slimība ir letāla. Vienā no pirmajiem hemofagocitārās limfohistiocitozes pārskatiem tika ziņots, ka vidējā dzīvildze no slimības simptomu rašanās brīža bija aptuveni 6–8 nedēļas. Pirms moderno ķīmijterapijas un imūnsupresīvās terapijas protokolu un kaulu smadzeņu transplantācijas/HSCT ieviešanas vidējā dzīvildze bija 2–3 mēneši.

Saskaņā ar G. Jankas datiem, kas sniegti literatūras apskatā 1983. gadā, no 101 pacienta 40 nomira pirmajā slimības mēnesī, vēl 20 - otrajā slimības mēnesī, tikai 12% pacientu nodzīvoja ilgāk par sešiem mēnešiem, izdzīvoja tikai 3 bērni.

Pirmie reālie terapeitiskie panākumi hemofagocitārās limfohistiocitozes ārstēšanā bija epipodofilotoksīna VP16-213 (VP-16) lietošana 2 bērniem, kas ļāva sasniegt pilnīgu remisiju (1980. gadā). Tomēr vēlāk abiem bērniem attīstījās recidīvs ar CNS bojājumiem, kas beidzās ar nāvi 6 mēnešus un 2 gadus pēc diagnozes noteikšanas. Pamatojoties uz to, ka VP-16 neiekļūst hematoencefāliskajā barjerā, A. Fišers un līdzautori 1985. gadā veica kombinētu ārstēšanu četriem bērniem ar VP-16, steroīdiem kombinācijā ar intratekālu metotreksātu vai galvaskausa apstarošanu. Visi četri bērni publikācijas laikā bija remisijā, un viņu novērošanas periods bija 13–27 mēneši.

Lielu epipodofilotoksīna atvasinājumu devu lietošana sekundāru audzēju attīstības iespējamības dēļ ir diskusiju objekts, taču līdz šim literatūrā ir tikai viens ziņojums par mielodisplastiskā sindroma (MDS) attīstību bērnam ar primāru hemofagocītisku limfohistiocitozi, kurš saņēma kopumā 6,9 g/m2 etopozīda intravenozi un 13,6 g/m2 iekšķīgi, kā arī 3,4 g/m2 ^tenipozīda. Turklāt risks nomirt no hemofagocītiskas limfohistiocitozes ir daudz lielāks nekā sekundāra audzēja attīstības iespējamība nākotnē, tāpēc etopozīds joprojām ir pamata zāles limfohistiocitozes ārstēšanai.

1993. gadā J. L. Stefans ziņoja par veiksmīgu imūnsupresīvu zāļu angiotenzīna deficīta globulīna (ATG) un ciklosporīna A lietošanu pacientiem ar primāru limfohistiocitozi. Remisija tika sasniegta 5 no 6 bērniem, kuri saņēma ATG un ciklosporīnu A, viens pacients nomira no smagiem progresējošiem CNS bojājumiem. Turpmāka ārstēšanas protokolu uzlabošana bija saistīta ar imūnsupresīvu zāļu - ciklosporīna A un ATG, tostarp pēdējās - iekļaušanu kā vienu no pirms transplantācijas sagatavošanas režīma sastāvdaļām (kopā ar busulfānu un ciklofosfamīdu).

Jāatzīmē, ka, neskatoties uz augsto klīniskās remisijas sasniegšanas varbūtību, lietojot kombinētu imūnsupresīvu terapiju, vienmēr saglabājas atsevišķas slimības klīniskās vai bioloģiskās pazīmes (hepato- vai splenomegālija, anēmija, hipertrigliceridēmija, samazināta NK šūnu aktivitāte, paaugstināts aktivēto limfocītu līmenis asinīs utt.), kas neļauj runāt par pilnīgu, bet tikai daļēju hemofagocitārās limfohistiocitozes remisiju. Vienīgā radikālā ārstēšanas metode ir kaulu smadzeņu transplantācija no allogēna donora.

Pašlaik primārās hemofagocitārās limfohistiocitozes remisijas indukcijai tiek piedāvātas divas terapeitiskās iespējas: HLH-94 protokols, kas ietver etopozīdu, deksametazonu, ciklosporīnu A un intratekālu metotreksātu, vai protokols, ko 1997. gadā ierosināja N. Oabado no Nekera slimnīcas Parīzē (protokols, ko ieteikusi ESID/EBMT darba grupa), kas ietver metilprednizolonu, ciklosporīnu A, ATG un intratekālu metotreksātu un depomedrolu. Abi protokoli paredz obligātu sekojošu allogēnu KMT/HSCT no radniecīga saderīga vai alternatīva - nesaderīga radniecīga vai saderīga nesaistīta - donora.

HLH terapijas protokols (Nada Jabado, Hopital Necker — Enfants Halades), 1997. gads

Kopš diagnozes noteikšanas:

1. Metilprednizolons:

• 1.–2. diena: 5 mg/kg/dienā 2 lietošanas reizes (48 stundas);
• 3.–4. dienā: 3 mg/kg/dienā (48 stundas);
• 4. dienā: 2 mg/kg/dienā,
• pēc tam pakāpeniska samazināšana līdz pārtraukšanai, ja slimība tiek kontrolēta (1 mēneša laikā).

2. ATG trusis:

• 10 mg/kg/d dienā 5 dienas;
• intravenozas infūzijas veidā 6–8 stundu laikā (50 ml 5% glikozes uz 25 mg ATG), sākot ar 1. dienu.

3. Ciklosporīns A:

• sākas 48–72 stundas pēc ATG sākuma;
• 3 mg/kg/dienā nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā, līdz tiek sasniegts ciklosporinēmijas līmenis 200 ng/ml; ja iespējams, iekšķīgi lietojama ārstēšana.

4. Intratekāls MTX:

Devas: Vecums:

6 mg / 0–1 gads

8 mg / 1-2 gadi

10 mg / 2-3 gadi

12 mg / 3 gadi

+ Depomedrols 20 mg vai deksa atbilstošā devā

4. Intratekālas terapijas shēma:

• kad ir iesaistīta centrālā nervu sistēma:
  • 2 reizes nedēļā 2 nedēļas
  • 1 reizi nedēļā 1 nedēļas garumā
  • Pēc tam pielāgojiet atkarībā no reakcijas: parasti reizi nedēļā līdz HSCT;
• ja nav CNS iesaistīšanās:
  • Reizi 6 nedēļās, līdz HSCT
  • Intratekāla terapija tiek pārtraukta, ja tuvākajā nākotnē nav plānota HSCT.
  • Ne vairāk kā 8 IT injekcijas.

2002. gadā Starptautiskā histiocītu slimību izpētes biedrība apkopoja protokola rezultātus. 88 no 113 analizētajiem pacientiem terapija bija efektīva: pacienti izdzīvoja līdz HSCT vai saglabājās remisijā pēdējā novērojuma laikā. Iespaidīgus datus 2006. gadā publicēja Šardins M. u. c. (franču pētnieku grupa A. Fišera vadībā no Nekera-Enfants Malades slimnīcas) par HSCT rezultātu analīzi 48 pacientiem ar HLH gan no radniecīgiem, gan alternatīviem donoriem, kas tika veikta viņu centrā. Kopējā dzīvildze bija 58,5 % (vidējais novērošanas periods 5,8 gadi, maksimālais novērošanas periods 20 gadi). Pēc autoru domām, pacientiem slimības aktīvajā fāzē, kuri saņem HSCT no haploidentiska donora, ir sliktāka prognoze, jo šādos apstākļos HLH ir saistīta ar lielāku transplantāta atgrūšanas biežumu. Divpadsmit pacienti katrs saņēma 2 transplantācijas atgrūšanas (n = 7) vai sekundāra transplantāta zuduma dēļ, kas izraisīja HLH recidīvu (n < 5). Visiem pacientiem ar donora himērismu >20% (leikocītu līmenī) tika sasniegta stabila remisija. Tāpat iepriekš vairākkārt ir uzsvērts, ka pacientiem ar HLH (atšķirībā no vairuma citu HSCT indikāciju) jaukts himērisms ir pietiekams, lai saglabātu remisiju un novērstu limfocītu/makrofāgu aktivācijas sindroma recidīvu. Runājot par vēlīno iedarbību pēc HSCT, tikai 2 no 28 izdzīvojušajiem pacientiem (7%) bija viegli neiroloģiski traucējumi. Šis pētījums apstiprina ārstu viedokli, ka HSCT pašlaik ir vienīgā radikālā HLH terapijas metode neatkarīgi no "ideāla", t.i., ar HLA saderīga radniecīga donora, klātbūtnes vai neesamības.