Kas izraisa cistisko fibrozi?

Cistiskās fibrozes cēlonis ir cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulatora (CFTR) gēna mutācija, kas atrodas 7. hromosomas garās rokas vidū. Gēna mutācijas rezultātā eksokrīno dziedzeru radītais sekrēts kļūst pārmērīgi viskozs, kas izraisa slimības patoģenēzi. Ir atklāti vairāk nekā 1000 dažādu mutāciju variantu, kas noved pie slimības attīstības ar dažādu simptomu smaguma pakāpi.

Gēna mutācijas homozigotā stāvoklī noved pie olbaltumvielu sintēzes traucējumiem, kas veido hlorīda kanālu epitēlija šūnu membrānās, nodrošinot hlorīda jonu pasīvu transportu. Šīs patoloģijas rezultātā eksokrīnie dziedzeri izdala viskozu sekrēciju ar augstu elektrolītu un olbaltumvielu koncentrāciju.

Vissmagākie no tiem ir bronhopulmonālās sistēmas un aizkuņģa dziedzera bojājumi. Elpošanas ceļu iesaistīšanās ir raksturīga cistiskajai fibrozei, bet agrīnas plaušu izmaiņas parasti rodas pēc 5-7 bērna dzīves nedēļām bronhu gļotādas dziedzeru hipertrofijas un kausveida šūnu hiperplāzijas veidā. Tiek traucēts bronhu pašattīrīšanās mehānisms, kas veicina patogēnās mikrofloras vairošanos un iekaisuma - bronhiolīta un bronhīta - rašanos. Pēc tam attīstās gļotādas tūska, sekundāras bronhu spazmas un bronhu lūmena samazināšanās, viskozu bronhu sekrēciju veidošanās palielināšanās, progresējoša mukociliārā klīrensa pasliktināšanās - rodas bronhu obstrukcijas apburtais loks.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumu patogenezē galveno lomu spēlē sekrēcijas traucējumi, kuru pamatā ir ūdens-elektrolītu komponenta samazināšanās un aizkuņģa dziedzera sulas sabiezējums, apgrūtināta aizplūšana un stagnācija, kas noved pie izvadkanālu paplašināšanās, dziedzeru audu atrofijas un fibrozes attīstības. Šo izmaiņu attīstība aizkuņģa dziedzerī notiek pakāpeniski, sasniedzot pilnīgas rētas veidošanās stadiju līdz 2-3 gadiem. Ir traucēta aizkuņģa dziedzera enzīmu (lipāzes, tripsīna un amilāzes) izdalīšanās zarnu dobumā.

Agrākais un nopietnākais zarnu simptoms ir mekonija ileuss (obstruktīva ileuma terminālā slāņa nosprostojums viskoza mekonija uzkrāšanās dēļ), kas attīstās aizkuņģa dziedzera nepietiekamības un tievās zarnas dziedzeru disfunkcijas dēļ. Saskaņā ar literatūru, mekonija ileuss rodas 5–15 % pacientu (vidēji 6,5 %) un tiek uzskatīts par smagas cistiskās fibrozes formas pazīmi.

Izmaiņas hepatobiliārajā sistēmā, kas parasti ilgstoši ir asimptomātiskas, novērojamas gandrīz visiem pacientiem dažādos vecumos.

Kas notiek cistiskās fibrozes gadījumā?

Bronhiālā sistēma

Elpceļu gļotādas kausveida šūnas un dziedzeri rada lielu daudzumu sekrēta. Cistiskās fibrozes gadījumā saražotajam sekrētam raksturīga paaugstināta viskozitāte, kas izraisa tā uzkrāšanos bronhu un bronhiolu lūmenā un to pilnīgu vai daļēju nosprostojumu. Cistiskās fibrozes gadījumā jau bērnībā, bieži vien pirmajā dzīves gadā, plaušās veidojas apstākļi patogēnu un oportūnistisku baktēriju vairošanai. Antimikrobiālās aizsardzības mehānismi, tostarp aktīvā mukociliārā klīrensa, kas parasti spēj pretoties ārējiem patogēniem, nomācot un novēršot infekcijas attīstību, cistiskās fibrozes gadījumā ir neefektīvi. Vietējie aizsardzības mehānismi ir īpaši strauji vājināti elpceļu vīrusu infekciju fonā, "atverot vārtus" patogēnu mikroorganismu - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa - iekļūšanai. Viskozo gļotu uzkrāšanās ir barības vide mikroorganismiem, un to vairošanās rezultātā attīstās strutains iekaisums. Traucētas mukociliārās klīrensa apstākļos palielinās obstrukcija, kas noved pie stāvokļa pasliktināšanās, lielākiem audu bojājumiem un apburtā loka - "obstrukcija-infekcija-iekaisums" - veidošanās.

Visbiežāk pirmais bakteriālais aģents, kas ietekmē apakšējos elpceļus, ir S. aureus (visbiežāk tas tiek izolēts no bērnu ar cistisko fibrozi krēpām pirmajos dzīves gados). Vēlāk patogēnajā mikroflorā parādās P. aeruginosa. Ja bērnu, kas jaunāki par 6 mēnešiem, krēpās tiek atklātas P. aeruginosa un S. aureus, kā arī citas patogēnās baktērijas, varam droši runāt par bērna apakšējo elpceļu hronisku kolonizāciju ar šiem mikroorganismiem. Hroniska infekcijas procesa, ko izraisa P. aeruginosa, progresēšanu parasti pavada apakšējo elpceļu bojājumu simptomu smaguma palielināšanās un progresējoša plaušu funkcijas pasliktināšanās. Daži patogēni spēj pārveidoties par mukoīdām (gļotainām) formām, kas ir rezistentas pret imūnās aizsardzības faktoriem un pretmikrobu līdzekļiem. Attīstoties hroniskam apakšējo elpceļu infekcijas procesam, P. aeruginosa ir gandrīz neiespējami pilnībā iznīcināt.

Uz elpceļu vīrusu infekcijas fona pacienti ar cistisko fibrozi bieži inficējas ar H. influenzae, kas izraisa smagus elpošanas traucējumus. Burkholderia cepacia loma cistiskās fibrozes pacientu apakšējo elpceļu bojājumos ir palielinājusies. Aptuveni 1/3 pacientu uz Burkholderia cepacia infekcijas fona bieži rodas infekcijas un iekaisuma procesa saasinājumi bronhopulmonālajā sistēmā. Parādās tā sauktais seraaa sindroms, kam raksturīga fulminantas pneimonijas un septicēmijas attīstība (kas norāda uz sliktu prognozi). Citiem pacientiem Burkholderia cepacia būtiski neietekmē slimības gaitu. B. cepacia klātbūtne krēpās norāda uz augstu superinfekcijas risku ar P. aeruginosa, S. aureus un H. influenzae.

Reizēm cistiskās fibrozes pacientu krēpās tiek konstatēti arī citi patogēnās mikrofloras pārstāvji - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., kuru loma cistiskās fibrozes patoģenēzē nav pilnībā noteikta.

Arī cistiskās fibrozes gadījumā diezgan bieži attīstās plaušu sēnīšu infekcija. Aspergillus fumigatus izraisa vissmagāko un klīniski acīmredzamāko plaušu mikozes formu cistiskās fibrozes gadījumā - alerģisku bronhopulmonālu aspergilozi, kuras sastopamība svārstās no 0,6 līdz 11%. Ja sēnīšu infekcija netiek laikus diagnosticēta un netiek pienācīgi ārstēta, to sarežģī proksimālās bronhektāzes veidošanās, kas izraisa strauju ventilācijas traucējumu smaguma pieaugumu.

Saskaņā ar S. Verhaeghe et al. (2007) datiem, cistiskās fibrozes gadījumā augļa plaušu audos ir paaugstināta proinflamatorisko citokīnu koncentrācija, kas norāda uz agrīnu iekaisuma procesu sākšanos pirms infekcijas attīstības. Imunoloģiskos traucējumus pastiprina ilgstoša apakšējo elpceļu kolonizācija ar P. aeruginosa. Reprodukcijas procesā šie mikroorganismi rada virulences faktorus:

• apakšējo elpceļu epitēlija bojājums;
• stimulējot iekaisuma mediatoru veidošanos;
• kapilāru caurlaidības palielināšanās;
• stimulējot leikocītu infiltrāciju plaušu audos.

Aizkuņģa dziedzeris

Aizkuņģa dziedzera kanāli var aizsprostoties ar sekrēta recekļiem, kas bieži notiek pirms bērna piedzimšanas. Tā rezultātā acināro šūnu ražotie aizkuņģa dziedzera enzīmi nesasniedz divpadsmitpirkstu zarnu un laika gaitā uzkrājas un aktivizējas aizsērējušajos kanālos, izraisot aizkuņģa dziedzera audu autolīzi. Bieži vien jau pirmajā dzīves mēnesī aizkuņģa dziedzeris izskatās kā cistu un šķiedru audu kopums (tāpēc arī cits slimības nosaukums - cistiskā fibroze). Aizkuņģa dziedzera eksokrīnās daļas bojāejas rezultātā tiek traucēti gremošanas un absorbcijas procesi (galvenokārt tauku un olbaltumvielu), attīstās taukos šķīstošo vitamīnu (A, D, E un K) deficīts, kas bez atbilstošas ārstēšanas noved pie bērna fiziskās attīstības aizkavēšanās. Ar dažām cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulatora gēna mutācijām izmaiņas aizkuņģa dziedzerī veidojas lēni, un tās funkcija saglabājas daudzus gadus.

Kuņģa-zarnu trakts

Mekonija ileuss ir tievās zarnas distālās daļas nosprostojums ar biezu un viskozu mekoniju. Tā ir cistiskās fibrozes komplikācija, kas attīstās jaundzimušajiem nātrija, hlora un ūdens transporta traucējumu dēļ tievajā zarnā un bieži noved pie tās atrēzijas. Zarnas sieniņa, pārmērīgi izpletusies ar saturu, var plīst, izraisot mekonija peritonīta attīstību (bieži vien tas notiek pat pirms bērna piedzimšanas).

Zarnu dziedzeru ļoti viskozais sekrēts kopā ar fekālijām var aizsprostot zarnu lūmenu gan bērniem, gan pieaugušajiem. Visbiežāk akūta, subakūta vai hroniska obstrukcija, kas noved pie zarnu nosprostojuma attīstības, rodas tievās zarnas distālajās daļās un resnās zarnas proksimālajās daļās. Tievās zarnas invaginācija bieži noved pie zarnu nosprostojuma attīstības bērniem ar cistisko fibrozi.

Gastroezofageālo refluksu pacientiem ar cistisko fibrozi bieži izraisa aizkavēta kuņģa satura evakuācija, pastiprināta sālsskābes ražošana un traucēta kuņģa peristaltika. Gastroezofageālā refluksa attīstību veicina arī noteiktu zāļu lietošana, kas samazina apakšējā barības vada sfinktera tonusu (teofilīns, salbutamols), vai noteikti fizioterapijas veidi. Atkārtota vai pastāvīga kuņģa satura refluksa veidošanās barības vadā izraisa dažādas smaguma pakāpes ezofagīta attīstību, dažreiz - Bareta barības vadu. Augsta gastroezofageālā refluksa gadījumā iespējama kuņģa satura aspirācija un aspirācijas pneimonijas attīstība.

Āda

Cistiskās fibrozes gadījumā nātrija hlorīda saturs sviedru dziedzeru sekrētos pārsniedz normālo līmeni aptuveni 5 reizes. Šādas sviedru dziedzeru funkcijas izmaiņas var konstatēt jau dzimšanas brīdī un saglabāties visu pacienta mūžu. Karstā klimatā pārmērīgs nātrija hlorīda zudums ar sviedriem izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumus un vielmaiņas alkalozi, tādējādi veicinot karstuma dūriena risku.

Reproduktīvā sistēma

Vīriešiem ar cistisko fibrozi primārā azoospermija attīstās iedzimta sēklvadu neesamības, atrofijas vai nosprostojuma dēļ. Līdzīgas dzimumdziedzeru struktūras un darbības anomālijas ir sastopamas arī dažiem vīriešiem, kuri ir heterozigoti cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulatora gēna mutācijas nesēji.

Sieviešu auglības samazināšanos izraisa palielināta dzemdes kakla gļotu viskozitāte, kas apgrūtina spermatozoīdu migrāciju no maksts.