Kancerogēni: kas tie ir un kas tie ir?

Audzēju attīstība ir kancerogēnu faktoru un organisma mijiedarbības rezultāts. Saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas (PVO) datiem, vēzis 80–90% apmērā ir saistīts ar vides faktoriem. Kancerogēni pastāvīgi ietekmē cilvēka organismu visas dzīves garumā.

Koncepcijas par specifiskiem audzējus izraisošiem aģentiem sākotnēji radās profesionālās patoloģijas jomā. Tās attīstījās pakāpeniski un piedzīvoja ievērojamu evolūciju. Sākotnēji, R. Virhova ideju dominēšanas periodā par kairinājuma lomu vēža attīstībā, tiem tika piedēvēti dažādi hronisku bojājumu faktori, gan mehāniski, gan ķīmiski. Tomēr kopš 20. gadsimta sākuma, attīstoties eksperimentālajai onkoloģijai, ķīmijai, fizikai, virusoloģijai un pateicoties sistemātiskiem epidemioloģiskiem pētījumiem, ir parādījušies skaidri, specifiski kancerogēnu aģentu jēdzieni.

PVO ekspertu komiteja sniedza šādu kancerogēna jēdziena definīciju: "Kancerogēni ir vielas, kas spēj izraisīt vai paātrināt neoplazmas attīstību neatkarīgi no tās darbības mehānisma vai iedarbības specifiskuma pakāpes. Kancerogēni ir vielas, kas savu fizikālo vai ķīmisko īpašību dēļ var izraisīt neatgriezeniskas izmaiņas vai bojājumus tajās ģenētiskā aparāta daļās, kas veic homeostātisku kontroli pār somatiskajām šūnām" (PVO, 1979).

Tagad ir stingri pierādīts, ka audzējus var izraisīt ķīmiski, fiziski vai bioloģiski kancerogēni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ķīmiskie kancerogēni

Eksperimentāli pētījumi par audzēju eksperimentālu indukciju ar dažādiem līdzekļiem dzīvniekiem, ko 20. gadsimta sākumā uzsāka K. Jamagiva un K. Ičikava (1918), noveda pie ievērojama skaita dažādu struktūru ķīmisko savienojumu atklāšanas, kuriem tika dots vispārējais nosaukums blastomogēnas jeb kancerogēnas vielas.

Viens no izcilākajiem šīs problēmas pētniekiem bija E. Kenavejs, kurš 20. gadsimta 30. gados izolēja benzo(a)pirēnu, pirmo no pašlaik zināmajiem ķīmiskajiem kancerogēniem vidē. Tajos pašos gados T. Jošida un R. Kinosita atklāja kancerogēnu aminoazosavienojumu grupu, un V. Heupers bija pirmais, kas pierādīja aromātisko amīnu kancerogenitāti. 20. gadsimta 50. gados P. Meidžs un Dž. Bārnss, pēc tam H. Drukrijs un līdzautori identificēja kancerogēnu N-nitrozosavienojumu grupu. Vienlaikus tika pierādīta dažu metālu kancerogenitāte un atklātas atsevišķu dabisko savienojumu (aflatoksīnu) un zāļu kancerogēnās īpašības. Šie eksperimentālie pētījumi apstiprināja epidemioloģisko novērojumu rezultātus par audzēju rašanos cilvēkiem.

Pašlaik visi zināmie ķīmiskie kancerogēni ir iedalīti klasēs pēc to ķīmiskās struktūras.

1. Policikliskie aromātiskie ogļūdeņraži (PAO).
2. Aromātiskie azosavienojumi.
3. Aromātiskie aminoskābju savienojumi.
4. Nitrozo savienojumi un nitramīni.
5. Metāli, metaloīdi un neorganiskie sāļi.

Atkarībā no to ietekmes uz ķermeni rakstura ķīmiskie kancerogēni tiek iedalīti trīs grupās:

1. kancerogēni, kas izraisa audzējus galvenokārt lietošanas vietā;
2. attālas selektīvas darbības kancerogēni, kas izraisa audzēju vienā vai otrā orgānā;
3. daudzkārtējas darbības kancerogēni, kas provocē dažādu morfoloģisku struktūru audzēju attīstību dažādos orgānos.

Starptautiskā vēža izpētes aģentūra (Liona, Francija), kas ir PVO specializēta struktūra, ir apkopojusi un analizējusi informāciju par kancerogēniem faktoriem. Vairāk nekā 70 aģentūras publicētos sējumos ir dati, kas liecina, ka no aptuveni 1000 aģentiem, kuriem ir aizdomas par kancerogenitāti, tikai 75 vielas, rūpnieciskie apdraudējumi un citi faktori ir pierādījuši savu spēju izraisīt vēzi cilvēkiem. Visuzticamākie pierādījumi ir iegūti no ilgtermiņa epidemioloģiskajiem novērojumiem, kuros piedalījās lielas cilvēku grupas daudzās valstīs, un tie ir parādījuši, ka saskare ar vielām rūpnieciskos apstākļos izraisīja ļaundabīgu audzēju veidošanos. Tomēr pierādījumi par simtiem citu vielu kancerogenitāti vēža izraisīšanā cilvēkiem ir netieši, nevis tieši. Piemēram, tādas ķīmiskas vielas kā nitrozamīni vai benz(a)pirēns eksperimentos ar daudzām dzīvnieku sugām izraisa vēzi. To ietekmē normālas cilvēka šūnas, kas kultivētas mākslīgā vidē, var pārvērsties ļaundabīgās šūnās. Lai gan šos pierādījumus neapstiprina statistiski nozīmīgs skaits novērojumu par cilvēkiem, šādu savienojumu kancerogēnais bīstamums nav apšaubāms.

Starptautiskā vēža izpētes aģentūra ir apkopojusi detalizētu kancerogenitātes faktoru klasifikāciju. Saskaņā ar šo klasifikāciju visas ķīmiskās vielas tiek iedalītas trīs kategorijās. Pirmā kategorija ir vielas, kas ir kancerogēnas cilvēkiem un dzīvniekiem (azbests, benzols, benzidīns, hroms, vinilhlorīds utt.). Otrā kategorija ir iespējamie kancerogēni. Šī kategorija savukārt ir iedalīta A apakšgrupā (augstas varbūtības kancerogēni), ko pārstāv simtiem vielu, kas ir kancerogēnas divu vai vairāku sugu dzīvniekiem (aflatoksīns, benz(a)pirēns, berilijs utt.), un B apakšgrupā (zemas varbūtības kancerogēni), kam raksturīgas kancerogēnas īpašības vienas sugas dzīvniekiem (adriamicīns, hlorfenoli, kadmijs utt.). Trešā kategorija ir kancerogēni, vielas vai savienojumu grupas, kuras nevar klasificēt datu trūkuma dēļ.

Nosauktais vielu saraksts pašlaik ir vispārliecinošākais starptautiskais dokuments, kurā ir dati par kancerogēniem līdzekļiem un to kancerogēnās bīstamības cilvēkiem pierādījumu pakāpi.

Neatkarīgi no struktūras un fizikālajām un ķīmiskajām īpašībām, visiem ķīmiskajiem kancerogēniem ir vairākas kopīgas darbības iezīmes. Pirmkārt, visiem kancerogēniem raksturīgs ilgs latentais darbības periods. Ir jānošķir patiesais jeb bioloģiskais un klīniskais latentais periods. Šūnu ļaundabīgums nesākas no brīža, kad tās nonāk saskarē ar kancerogēnu. Ķīmiskie kancerogēni organismā tiek pakļauti biotransformācijas procesiem, kā rezultātā veidojas kancerogēni metabolīti, kas, iekļūstot šūnā, izraisa dziļus traucējumus, kas fiksējas tās ģenētiskajā aparātā, izraisot šūnas ļaundabīgumu.

Patiesais jeb bioloģiskais latentais periods ir laika periods no kancerogēnu metabolītu veidošanās organismā līdz ļaundabīgo šūnu nekontrolētas proliferācijas sākumam. Parasti tiek lietots klīniskā latentā perioda jēdziens, kas ir ievērojami ilgāks nekā bioloģiskais. To aprēķina kā laiku no saskares sākuma ar kancerogēnu vielu līdz audzēja klīniskai atklāšanai.

Otrais nozīmīgais kancerogēnu darbības modelis ir “devas-laika-iedarbības” attiecība: jo lielāka ir vielas vienreizējā deva, jo īsāks ir latentais periods un jo lielāka ir audzēju sastopamība.

Vēl viens kancerogēnu iedarbības raksturīgs modelis ir morfoloģisko izmaiņu stadija pirms vēža attīstības. Šīs stadijas ietver difūzu nevienmērīgu hiperplāziju, fokālos proliferātus, labdabīgus un ļaundabīgus audzējus.

Ķīmiskie kancerogēni tiek iedalīti divās grupās atkarībā no to rakstura. Lielākā daļa kancerogēno ķīmisko savienojumu ir antropogēnas izcelsmes, to parādīšanās vidē ir saistīta ar cilvēka darbību. Pašlaik ir zināmas daudzas tehnoloģiskās operācijas, kurās, piemēram, var veidoties visizplatītākie kancerogēni - policikliskie aromātiskie ogļūdeņraži. Tie galvenokārt ir procesi, kas saistīti ar degvielas un citu organisko materiālu sadegšanu un termisko apstrādi.

Otrā grupa ir dabiskie kancerogēni, kas nav saistīti ar rūpniecisko vai citu cilvēka darbību. Tie ietver dažu augu atkritumus (alkaloīdus) vai pelējuma sēnītes (mikotoksīnus). Tādējādi aflatoksīni ir atbilstošo mikroskopisko pelējuma sēnīšu metabolīti, kas parazitē uz dažādiem pārtikas produktiem un barību.

Iepriekš tika pieņemts, ka aflatoksīnus producējošās sēnītes ir sastopamas tikai tropu un subtropu valstīs. Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām šo sēnīšu un līdz ar to pārtikas piesārņojuma ar aflatoksīniem potenciālais bīstamība ir gandrīz universāla, izņemot aukstā klimata valstis, piemēram, Ziemeļeiropu un Kanādu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fizikālie kancerogēni

Tie ietver šādus kancerogēnus:

• dažādi jonizējošā starojuma veidi (rentgenstari, gamma stari, atoma elementārdaļiņas - protoni, neitroni, alfa, beta daļiņas utt.);
• ultravioletais starojums;
• mehāniska audu trauma.

Jāatzīmē, ka vēl pirms ķīmisko kancerogēnu atklāšanas 1902. gadā E. Frībens aprakstīja ādas vēzi cilvēkiem, ko izraisīja rentgena starojums, un 1910. gadā J. Klunets bija pirmais, kurš, izmantojot rentgena starojumu, ieguva audzējus dzīvniekiem. Turpmākajos gados, pateicoties daudzu radiobiologu un onkologu, tostarp vietējo, centieniem, tika konstatēts, ka audzēju veidojošu iedarbību izraisa ne tikai dažādi mākslīgi izraisīti jonizējošie starojumi, bet arī dabiski avoti, tostarp saules ultravioletais starojums.

Mūsdienu literatūrā par vides fizikāliem kancerogēniem tiek uzskatīti tikai starojuma faktori - visu veidu un veidu jonizējošais starojums un saules ultravioletais starojums.

Uzskatot kanceroģenēzi par daudzpakāpju procesu, kas sastāv no ierosināšanas, veicināšanas un progresēšanas, ir noskaidrots, ka jonizējošais starojums ir vājš mutagēns protoonkogēnu aktivācijā, kam var būt nozīme kanceroģenēzes agrīnajās stadijās. Vienlaikus jonizējošais starojums ir ļoti efektīvs audzēja nomācošo gēnu deaktivizēšanā, kas ir svarīgi audzēja progresēšanai.

Bioloģiskie kancerogēni

Jautājums par vīrusu lomu audzēju etioloģijā radās 20. gadsimta sākumā. 1910. gadā P. Rouss pirmais transplantēja audzēju putniem ar bezšūnu filtrātu un skaidroja to ar audzēja vīrusa klātbūtni, tādējādi apstiprinot A. Borrela un vēl agrāku autoru nostāju par vīrusiem kā vēža cēloni.

Pašlaik ir zināms, ka 30% no visiem vēža veidiem izraisa vīrusi, tostarp cilvēka papilomas vīrusi. Cilvēka papilomas vīruss tiek atklāts 75–95% dzemdes kakla plakanšūnu karcinomas gadījumu. Vairāki cilvēka papilomas vīrusa veidi ir atrasti invazīva mutes dobuma, orofarinksa, balsenes un deguna dobuma vēža audzējos. Cilvēka papilomas vīrusa 16. un 18. tipam ir svarīga loma galvas un kakla vēža kanceroģenēzē, īpaši orofarinksa vēža (54%) un balsenes vēža (38%) gadījumā. Zinātnieki pēta herpes vīrusa saistību ar limfomām, Kapoši sarkomu, kā arī B un C hepatīta vīrusu saistību ar aknu vēzi.

Tomēr vēža sastopamība ir par kārtu zemāka nekā vīrusu infekciju biežums. Tas liecina, ka vīrusu klātbūtne vien nav pietiekama audzēja procesa attīstībai. Ir nepieciešamas arī dažas šūnu izmaiņas vai izmaiņas saimnieka imūnsistēmā. Tāpēc pašreizējā onkoloģijas un onkoviroloģijas attīstības posmā jāpieņem, ka onkogēni vīrusi no klīniskā viedokļa nav infekciozi. Vīrusi, tāpat kā ķīmiskie un fizikālie kancerogēni, kalpo tikai kā eksogēni signāli, kas ietekmē endogēnos onkogēnus - gēnus, kas kontrolē šūnu dalīšanos un diferenciāciju. Ar vēža attīstību saistīto vīrusu molekulārā analīze ir parādījusi, ka to funkcija vismaz daļēji ir saistīta ar izmaiņām supresoru proteīnu kodēšanā, kas regulē šūnu augšanu un apoptozi.

No onkogenitātes viedokļa vīrusus var iedalīt "patiesi onkogēnos" un "potenciāli onkogēnos". Pirmie, neatkarīgi no mijiedarbības apstākļiem ar šūnu, izraisa normālu šūnu transformāciju audzēja šūnās, t.i., tie ir dabiski, dabiski ļaundabīgu audzēju patogēni. Tie ietver RNS saturošus onkogēnus vīrusus. Otrā grupa, ieskaitot DNS saturošus vīrusus, spēj izraisīt šūnu transformāciju un ļaundabīgu audzēju veidošanos tikai laboratorijas apstākļos un dzīvniekiem, kas nav dabiski, dabiski šo vīrusu nesēji ("saimnieki").

Līdz 20. gs. sešdesmito gadu sākumam L. A. Zilbers bija formulējis viroģenētisko hipotēzi tās galīgajā formā, kuras galvenais postulāts ir ideja par vīrusa un normālas šūnas genomu fizisku integrāciju, t. i., kad onkogēns vīruss nonāk inficētā šūnā, pirmais ievada savu ģenētisko materiālu saimniekšūnas hromosomā, kļūstot par tās neatņemamu sastāvdaļu — “genomu” vai “gēnu bateriju”, tādējādi izraisot normālas šūnas transformāciju audzēja šūnā.

Mūsdienu vīrusu kancerogenizācijas shēma ir šāda:

1. vīruss iekļūst šūnā; tā ģenētiskais materiāls tiek fiksēts šūnā, fiziski integrējoties ar šūnas DNS;
2. Vīrusu genomā ir specifiski gēni - onkogēni, kuru produkti ir tieši atbildīgi par normālas šūnas pārveidošanu par audzēja šūnu; šādiem gēniem kā daļai no integrētā vīrusa genoma jāsāk darboties, veidojoties specifiskai RNS un onkoproteīniem;
3. Onkoproteīni - onkogēnu produkti - ietekmē šūnu tā, ka tā zaudē jutību pret dalīšanos regulējošajām ietekmēm un kļūst audzēja formas un atbilstoši citām fenotipiskām īpašībām (morfoloģiskām, bioķīmiskām utt.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]