Interferoni un multiplā skleroze

Interferonu sākotnējie pētījumi multiplās sklerozes ārstēšanā sākās 20. gs. astoņdesmito gadu sākumā. Interferonus pirmo reizi aprakstīja Aizeks un Lindemans 1957. gadā kā šķīstošu vielu, kas aizsargā šūnas no vīrusu infekcijas. Vēlāk tika atklāts, ka interferoniem piemīt antiproliferatīva un imūnmodulējoša iedarbība, un tie var kalpot kā efektīvs pretvēža līdzeklis. Ir I tipa interferoni, kas ietver INFa (15 apakštipi) un INFb* (1 apakštips), un II tipa interferoni, kas ietver INFu. Turklāt pastāv vēl divi interferonu veidi — INF-theta un INF-omega. I tipa interferoniem ir līdzīgas strukturālās un funkcionālās īpašības un kopīgs receptors. II tipa interferoni atšķiras pēc struktūras un mijiedarbojas ar atšķirīgu receptoru. Tomēr to bioloģiskie darbības mehānismi ir līdzīgi. Interferoni saistās ar receptoriem uz šūnas virsmas un aktivizē transkripcijas aģentu saimi, ko sauc par STAT proteīniem (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), kas veido kompleksu ar DNS saistītu proteīnu, caur kuru tie tiek translokēti kodolā un modulē interferona stimulēto gēnu (ISG) transkripciju. I un II tipa interferoni atšķirīgi aktivizē proteīnus, kas iesaistīti STAT proteīnu tirozīnatkarīgajā fosforilēšanā, kas var noteikt to darbības specifiku.

I tipa interferoni. INFa un INFb* ir glikoproteīni, kas sastāv no 166 aminoskābēm, un 34% aminoskābju secības sakrīt. To gēni ir lokalizēti 9. hromosomā. INFa galvenokārt ražo leikocīti, bet INFb* - fibroblasti. Tomēr dažas šūnas ražo abu veidu interferonus. Interferona ražošanu inducē divpavedienu vīrusu DNS, INFa un INFu. Pretvīrusu efektu nodrošina noteiktu enzīmu selektīva indukcija, ko veic ar 2'5'-oligoadenilāta palīdzību, kas ir interferona aktivitātes marķieris. I tipa interferoniem piemīt arī antiproliferatīva iedarbība un tie veicina šūnu diferenciāciju.

Pirmais nozīmīgais solis ilgstošā multiplās sklerozes ārstēšanā tika sperts 1993. gadā, kad INFbeta1b kļuva par pirmo necitotoksisko medikamentu, kas spēja būtiski ietekmēt slimības gaitu un tika apstiprināts lietošanai multiplās sklerozes gadījumā. Medikamenta efektivitāte tika pierādīta daudzcentru III fāzes pētījumā, kas parādīja, ka ārstēšana ievērojami samazināja paasinājumu biežumu, perioda ilgumu pirms pirmā paasinājuma, kā arī paasinājumu smagumu un smadzeņu bojājuma apmēru saskaņā ar MRI. Turklāt pacientiem, kuri tika ārstēti ar interferonu, salīdzinot ar kontroles grupu, tika novērota tendence samazināties funkcionālo traucējumu pakāpei. MRI kalpoja kā svarīgs efektivitātes palīgmarķieris un parādīja, ka INFbeta terapija bija saistīta ar kopējā bojājumu apjoma stabilizāciju, kas tika konstatēts T2 svērtajos attēlos, savukārt kontroles grupā bojājumu skaits un apjoms palielinājās.

Otrs INF-β medikaments (INF-β 1a) tika apstiprināts lietošanai pacientiem ar multiplo sklerozi 1996. gadā, pamatojoties uz III fāzes pētījuma rezultātiem, kas parādīja, ka medikaments divu gadu laikā nedaudz samazināja funkcionālos traucējumus. Tika atzīmēta arī slimības aktivitātes samazināšanās, ko mēra pēc gadolīniju uzkrājošo bojājumu skaita MRI.

Interferons beta-1b. INFbeta1b ir neglikozilēts proteīns, ko ražo Escherichia coli un kas satur rekombinantu INFb gēnu. INFbeta1i molekulā sērijas 17. pozīcija ir aizstāta ar cisteīnu, kas nodrošina tā stabilitāti. Pacientiem ar multiplo sklerozi zāles ievada subkutāni 8 miljonu starptautisko vienību (SV) jeb 0,25 mg devā katru otro dienu. Pēc 0,25 mg ievadīšanas zāļu koncentrācija serumā sasniedz maksimumu 8–24 stundu laikā un pēc tam samazinās līdz sākotnējam līmenim pēc 48 stundām. INFbeta1b bioloģisko aktivitāti novērtē, mērot beta2-mikroglobulīna, neopterīna, līmeni serumā, kā arī 2',5'-oligoadenilāta sintetāzes aktivitāti perifēro asiņu mononukleārajās šūnās. Veseliem indivīdiem vienreizēja 8MME zāļu injekcija izraisa šo bioloģisko marķieru līmeņa paaugstināšanos, sasniedzot maksimumu pēc 48–72 stundām. Līmenis saglabājas stabili paaugstināts pēc 1 nedēļas ilgas ārstēšanas, zāles ievadot katru otro dienu. Pēc vienas injekcijas beta2-mikroglobulīna līmenis sasniedz maksimālo koncentrāciju 2 mg/ml, un pēc 1 nedēļas ilgas ārstēšanas tas saglabājas stabili paaugstināts.

IFN-beta 1b klīniskā efektivitāte multiplās sklerozes ārstēšanā tika pierādīta dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 372 pacienti ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi. Pacientu vidējais vecums grupā bija 36 gadi, un vidējais slimības ilgums bija 4 gadi. Vidēji pacientiem 2 gadu laikā pirms iekļaušanas pētījumā bija 3,5 paasinājumi. Tika izveidotas trīs grupas - vienā pacientiem tika ievadītas zāles 8 MME devā, otrā - 1,6 MME devā, bet trešajā tika lietots placebo. Pēc 2 gadu ārstēšanas vidējais paasinājumu skaits gadā bija ievērojami lielāks grupā, kurā pacientiem tika ievadīta lielāka interferona deva, salīdzinot ar kontroles grupu. Pacientiem, kuri saņēma mazāku zāļu devu, tika novēroti starpposma rezultāti (vidējais paasinājumu skaits gadā bija 1,27 kontroles grupā, 1,17 ar 1,6 MME un 0,84 ar 8 MME). Pacientiem, kuri saņēma 8 MME, tika novērota divkārša vidēji smagu un smagu paasinājumu biežuma samazināšanās. Lielākai pacientu daļai, kuri saņēma lielāku devu, 2 gadu laikā nebija paasinājumu - attiecīgi 36 (8 MME) un 18 (placebo). Arī MRI dati apstiprināja zāļu efektivitāti. MRI tika veikta katru gadu visiem pacientiem un ik pēc 6 nedēļām 1 gada garumā 52 pacientu apakšgrupā. Abos gadījumos grupā, kas saņēma lielāku interferona devu, tika novērota statistiski nozīmīga slimības aktivitātes samazināšanās, kas izpaudās kā jaunu perēkļu skaita un kopējā perēkļu tilpuma samazināšanās. Neskatoties uz šiem atklājumiem, funkcionālo traucējumu smagums, ko mēra ar EDSS, 3 gadu laikā būtiski nemainījās ne interferona, ne kontroles grupā. Tomēr lielas interferona devas grupā bija vērojama tendence uz funkcionālo traucējumu samazināšanos. Tādējādi pētījumam nebija pietiekamas jaudas, lai noteiktu nelielu ietekmi uz funkcionālajiem traucējumiem.

Kopumā 16 dalībnieki izstājās no pētījuma blakusparādību dēļ, tostarp 10 dalībnieki augstas interferona devas grupā un 5 dalībnieki zemas interferona devas grupā. Izstāšanās no pētījuma iemesli bija izmaiņas aknu funkcionālajos testos, sāpes injekcijas vietā, nogurums, patoloģisks sirds ritms, alerģiskas reakcijas, slikta dūša, galvassāpes, gripai līdzīgs sindroms, nespēks un apjukums. Starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar INFbeta1b, bija arī viena pašnāvība un četri pašnāvības mēģinājumi. Kopumā blakusparādības biežāk novēroja augstas devas grupā: reakcijas injekcijas vietā tika novērotas 69% gadījumu, drudzis 58% gadījumu un mialģija 41%. Šīs blakusparādības parasti izzuda pēc 3 ārstēšanas mēnešiem un sasniedza kontroles grupā novēroto biežumu pēc 1 gada.

Pamatojoties uz šī pētījuma rezultātiem, INFbeta1b tika apstiprināts lietošanai pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi, kuri saglabāja spēju patstāvīgi pārvietoties. Piecu gadu novērošana sākotnējai pacientu kohortai parādīja, ka, lai gan paasinājumu biežuma samazināšanās saglabājās, trešajā gadā tā zaudēja statistisko nozīmīgumu. Tika atzīmēts, ka visu grupu pacientiem, kuri izstājās no pētījuma, saskaņā ar MRI datiem bija lielāks paasinājumu biežums un izteiktāka slimības progresēšana nekā pacientiem, kuri pētījumu pabeidza. Vairākos pētījumos ir novērtēta zāļu efektivitāte sekundāri progresējošas multiplās sklerozes gadījumā. Vienā no tiem tika atzīmēta progresēšanas ātruma samazināšanās gan saskaņā ar klīniskajiem datiem, gan saskaņā ar MRI datiem, savukārt citā INFbeta1b samazināja paasinājumu biežumu un uzlaboja MRI parametrus, bet tam nebija statistiski nozīmīgas ietekmes uz funkcionālo traucējumu uzkrāšanās ātrumu.

INFbeta1b blakusparādības

• Neitropēnija 18%
• Menstruālā cikla traucējumi 17%
• Leikopēnija 16%
• Nespēks 15%
• Sirdsklauves 8%
• Elpas trūkums 8%
• Injekcijas vietas nekroze 2%
• Reakcijas injekcijas vietā 85%
• Gripai līdzīgu simptomu komplekss 76%
• Drudzis 59%
• Astēnija 49%
• Drebuļi 46%
• Mialģija 44%
• Svīšana 23%

Vairākos pētījumos ir mēģināts noskaidrot INFb darbības mehānismu multiplās sklerozes gadījumā. Ir atzīmēts, ka tas in vitro kavē aktivētu T limfocītu želatināzes sekrēciju, kavējot migrāciju caur mākslīgu bazālo membrānu. Citos pētījumos ir atklāts, ka INFb ietekmē samazinās adhēzijas molekulu koncentrācija, palielinās IL-10 sekrēcija, tiek kavēta T šūnu aktivācija, samazinās TNF līmenis un stimulēta IL-6 ražošana.

Interferons-beta1a. INFb 1a ir glikozilēts rekombinants interferons ar pilnu aminoskābju secību, ko ražo Ķīnas kāmja olnīcu šūnas. Zāles ievada intramuskulāri 6 MME1 devā reizi nedēļā. Vienreizēja šīs devas injekcija veseliem indivīdiem paaugstina beta2-mikroglobulīna līmeni serumā, kas sasniedz maksimumu pēc 48 stundām un saglabājas paaugstināts, kaut arī zemākā līmenī, 4 dienas. Šī deva pētījumam tika izvēlēta, jo tā inducēja bioloģiskos marķierus. Blakusparādības varēja koriģēt ar acetaminofēnu (paracetamolu), kas ļāva saglabāt eksperimenta aklo raksturu.

Klīniskajā pētījumā, kurā tika novērtēta INFb1a efektivitāte un tā spēja palēnināt neiroloģisko deficītu progresēšanu, kā primārie iznākuma rādītāji tika izmantots laiks līdz EDSS samazinājumam par 1 punktu un recidīvu biežums. Pētījumā tika atklāts, ka līdz otrā ārstēšanas gada beigām 34,9% pacientu placebo grupā un 21,4% pacientu pētījuma zāļu grupā bija sasnieguši noteikto iznākumu (p = 0,02). Recidīvu biežums bija ievērojami samazināts par 30% pacientiem, kuri pabeidza 2 gadu pētījumu, bet tikai par 18% visiem pacientiem. Gadolīniju uzkrājošo bojājumu skaita un apjoma mērīšana, bet ne kopējā bojājumu apjoma mērīšana T2 svērtajos attēlos, atklāja ievērojamu šo parametru samazināšanos pacientiem, kuri tika ārstēti ar INFb1a. Blakusparādības bija līdzīgas tām, kas novērotas, lietojot INFbeta1b, un tās ietvēra galvassāpes, gripai līdzīgus simptomus, muskuļu sāpes, drudzi, astēniju un drebuļus.

Pamatojoties uz šiem rezultātiem, INFb 1a tika apstiprināts lietošanai pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi. Turpmākajos pētījumos tika atzīmēta arī zināma zāļu labvēlīga ietekme sekundāri progresējošas multiplās sklerozes gadījumā, taču tā nebija tik pārliecinoša kā recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes gadījumā. Nesen tika pierādīts, ka INFb1a palēnina klīniski nozīmīgas multiplās sklerozes progresēšanu pacientiem, kuriem bija viena demielinizējošas slimības epizode, kas izpaudās kā redzes nerva iekaisums, mielīts vai smadzeņu stumbra-smadzenīšu simptomi.

Citi interferoni. Lai gan INFa ir testēts gan recidivējoši remitējošas, gan sekundāri progresējošas multiplās sklerozes (MS) gadījumā, tas nav apstiprināts lietošanai MS gadījumā Amerikas Savienotajās Valstīs. Nelielā pētījumā tika konstatēta ievērojama recidīvu biežuma un slimības progresēšanas samazināšanās, mērot ar MRI.

INFt atšķiras no I tipa interferoniem ar to, ka tā sekrēciju tik intensīvi neinducē vīrusi vai divpavedienu DNS. Tas ir mazāk toksisks, un tā sintēze ir ilgstošāka. Tas pirmo reizi tika identificēts kā hormonāls grūtniecības marķieris atgremotājiem, piemēram, aitām un govīm. INFt piemīt imūnmodulējoša aktivitāte, tāpat kā I tipa interferoniem, un tas bloķē superantigēnu aktivācijas izraisītas EAE attīstību.

Pacientu ārstēšana ar interferoniem. INFb lietošanas indikācijas multiplās sklerozes gadījumā ir formulētas, pamatojoties uz klīnisko pētījumu dizainu. Tādējādi INFb 1b ieteicams lietot pacientiem ar recidivējošu multiplo sklerozi, kuri ir saglabājuši spēju patstāvīgi pārvietoties, lai samazinātu klīnisko paasinājumu biežumu. INFb 1a ieteicams lietot pacientu ar recidivējošu multiplo sklerozi ārstēšanai, lai palēninātu funkcionālā defekta attīstību un samazinātu klīnisko paasinājumu biežumu. Neviena no zālēm nav oficiāli apstiprināta lietošanai sekundāri progresējošas vai primāri progresējošas multiplās sklerozes gadījumā. Turklāt, lai gan šīs zāles atšķiras pēc blakusparādību biežuma un smaguma pakāpes, devas un ievadīšanas veida, nav vienprātības par to, kad priekšroka jādod vienām vai otrām zālēm.

1994. gadā tika sasaukta īpaša ekspertu grupa, lai lemtu, vai ir lietderīgi izrakstīt INFb 1b pacientiem ar smagāku slimības gaitu vai ar citām slimības formām, nekā tās, kas iekļautas pētījumā. Grupa secināja, ka INFb 1b var būt noderīgs recidivējošas-remitējošas multiplās sklerozes gadījumā, ja pacients ir vecāks par 50 gadiem vai ir zaudējis spēju patstāvīgi pārvietoties, ja viņam ir biežas paasināšanās. Grupa arī secināja, ka interferona terapija var būt efektīva arī pacientiem ar progresējoši-recidivējošu gaitu. Jāatzīmē, ka tos pašus kritērijus kā pētījumā var izmantot kā kritērijus INFb 1b terapijas pārtraukšanai.

Blakusparādības. Interferonu blakusparādības ir atkarīgas no devas un, turpinot ārstēšanu, tām ir tendence mazināties. Tās ir reakcijas injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi, afektīvi traucējumi, samazināts asins šūnu skaits un paaugstināts aknu enzīmu līmenis. Pakāpeniska devas palielināšana, pacienta vai aprūpētāja apmācība pareizā injekcijas tehnikā un biežāka pacientu uzraudzība ārstēšanas sākumā veicina interferona terapijas panākumus. Reakcijas injekcijas vietā bieži vien ir īpaši traucējošas pacientiem. Tās svārstās no vieglas eritēmas līdz ādas nekrozei. Injekcijas vietas biopsijā ir atklāti leikocītu infiltrāti un asinsvadu tromboze. Šķīduma sasilšana un lēnāks injekcijas ātrums mazina ar to saistīto diskomfortu. Gripai līdzīgus simptomus var mazināt, lietojot acetaminofēnu (paracetamolu), nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus vai pentoksifilīnu, kā arī ievadot zāles laikā, kad pacients ir mazāk aktīvs (piemēram, pirms gulētiešanas). Vieglu depresiju var koriģēt ar farmakoloģiskiem līdzekļiem. Tomēr ārstam jābūt uzmanīgam attiecībā uz pastāvīgu vai smagu depresiju vai emocionālu labilitāti. Īslaicīgas zāļu lietošanas brīvdienas palīdzēs noteikt interferona ietekmi uz afektīvo traucējumu attīstību. Ja kāds no INFb medikamentiem ir nepanesams, pacientu var pārcelt uz citu medikamentu.

Ekspertu grupa ieteica, ka interferons 1b varētu būt noderīgs pacientiem, kuriem nepieciešama palīdzība vai kuri ir zaudējuši spēju pārvietoties, kā arī pacientiem ar progresējoši recidivējošu slimības gaitu un vecākiem par 50 gadiem.

Lai samazinātu blakusparādību iespējamību, ieteicams pirmajās 2–4 ārstēšanas nedēļās ievadīt zāles uz pusi mazākā devā, 4 stundas pirms injekcijas, injekcijas laikā un 4 stundas pēc injekcijas izrakstīt pretdrudža/pretsāpju līdzekli (acetaminofēnu, aspirīnu vai citu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekli), kā arī ievadīt zāles vakarā. Pacientiem jāapmāca pareiza injekcijas tehnika.

Neliela transamināžu aktivitātes palielināšanās gadījumā ir iespējama īslaicīga zāļu lietošanas pārtraukšana, līdz tā atgriežas sākotnējā līmenī, pēc tam ārstēšanu atsāk ar vienu ceturtdaļu no pilnas devas, pēc tam palielinot devu atkarībā no panesamības. Pastāvīga un augsta transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā (10 vai vairāk reizes pārsniedzot normu) zāļu lietošanas pārtraukšana ir nepieciešama.

Pacientiem, kuri nepārtraukti ārstēti 1 gadu, ja saasinājumi kļūst biežāki vai viņu stāvoklis pasliktinās jebkādā citā veidā, ir indicēts neitralizējošo antivielu tests (testa komplektu ražo Veleh laboratorija). Divi pozitīvi rezultāti ar 3 mēnešu intervālu norāda uz neitralizējošo antivielu veidošanos.

Vieglāku depresiju var ārstēt ar antidepresantiem un psihoterapiju. Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori var būt noderīgi, jo tie izraisa mazāku nogurumu.

Ja rodas viegla reakcija injekcijas vietā, ārstēšanu var turpināt. Kvalificētam veselības aprūpes speciālistam periodiski jāpārbauda, vai injekcijas tiek veiktas pareizi. Ādas nekroze injekcijas vietās vai citas smagas reakcijas injekcijas vietās (piemēram, fascīts) prasa īslaicīgu vai pilnīgu zāļu lietošanas pārtraukšanu.

Neitralizējošas antivielas pret cIFN/f. Neitralizējošās antivielas rodas gan ar cIFNbeta1b, gan cIFNb1a. Klīniskajos pētījumos neitralizējošās antivielas tika atklātas 38% pacientu, kuri tika ārstēti ar cIFNbeta1b. Paasinājumu biežums pacientiem ar antivielām ir vienāds vai lielāks par paasinājumu biežumu placebo grupā. Pacientu ar neitralizējošām antivielām procentuālā daļa ir aptuveni tāda pati pacientiem, kuri tika ārstēti ar cIFNb 1b devām 1,6 MME un 8 MME. Blakusparādības pacientiem ar antivielām radās tikpat bieži kā pacientiem, kuriem antivielas netika atklātas. Pacientiem, kuriem tiek veikta cIFNb terapija, ieteicams veikt pētījumu par neitralizējošajām antivielām gadījumos, kad ārstēšana turpinās 1 gadu un rodas biežas paasināšanās vai tiek novērota slimības progresēšana. Ja sākotnējā pētījuma rezultāts ir pozitīvs vai apšaubāms, ieteicams atkārtots pētījums pēc 3 mēnešiem.

Ārstējot ar INFb1a, neitralizējošās antivielas pētījuma 1. gada beigās tika konstatētas 14% pacientu un 22% pacientu 2. gada beigās, un tikai 4% pacientu placebo grupā. Saskaņā ar provizoriskiem datiem, gadījumos, kad tiek konstatētas neitralizējošās antivielas, samazinās arī INFb1a efektivitāte gan klīniski, gan saskaņā ar MRI datiem.

Ir atzīmēts, ka INFb terapijas sākumā palielinās paasinājumu risks, iespējams, INFy sekrēcijas indukcijas dēļ. Šis pieņēmums ir balstīts uz datiem, kas liecina par INFy izdalošo mononukleāro šūnu skaita palielināšanos perifērajās asinīs, kas tiek konstatēts pirmajos 2 mēnešos pēc INFb 1b ārstēšanas sākuma. Pirmajos 3 INFb 1a ārstēšanas mēnešos tiek atzīmēta arī paasinājumu biežuma palielināšanās un jaunu perēkļu parādīšanās MRI. INFbSh klīniskajā pētījumā paasinājumu biežuma samazināšanās tika novērota tikai 2 mēnešus pēc ārstēšanas sākuma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]