Hronisks B hepatīts: ārstēšana

Pacients jāpārbauda uz lipīgumu. Tas ir īpaši svarīgi, ja viņš ir HBeAg pozitīvs. Pacienta ģimene un seksuālais partneris atsevišķi jāpārbauda uz HBsAg un anti-HBc klātbūtni; negatīvu testa rezultātu gadījumā ieteicams vakcinēties pret B hepatītu.

Gultas režīms nav nepieciešams. Fiziskajām aktivitātēm jābūt dozētām. Normāls uzturs. Jāizvairās no alkohola lietošanas, jo tas uzlabo HBsAg nesēju prognozi. Tomēr 1-2 glāzes vīna vai alus dienā ir pieņemamas, ja tas ir daļa no pacienta dzīvesveida.

Lielākā daļa pacientu ar hronisku B hepatītu dzīvo normālu dzīvi. Lai novērstu "ieslīgšanu slimībā", ir nepieciešams psiholoģisks atbalsts.

Ir jānoskaidro, cik lipīgs ir pacients, kāda ir simptomu vai aknu mazspējas smaguma pakāpe. Pirms terapijas iecelšanas parasti tiek veikta aknu biopsija. Smaga hroniska hepatīta ar cirozi klātbūtne acīmredzami liek uzdot steidzamu ārstēšanas jautājumu. Pieeja pacientiem ar augstu lipīgumu replikācijas fāzē un pacientiem ar zemu lipīgumu vīrusa integrācijas fāzē ir atšķirīga.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

HBeAg un HBV-DNS pozitīvi pacienti

Hroniska vīrushepatīta B ārstēšanas mērķis ir nomākt lipīgumu, iznīcināt vīrusu, novērst aknu cirozes un, iespējams, hepatocelulāras karcinomas attīstību. Neviena ārstēšanas metode neatbrīvo pacientu no vīrusa, tomēr veiksmīga pretvīrusu terapija var mazināt procesa smagumu un tā rezultātā radušos hepatocītu nekrozi.

Interferons-a

Jāapsver gan limfoblastoīdā, gan rekombinantā interferona-α (IFN-α) lietošana. Interferons uzlabo HLA I klases olbaltumvielu ekspresiju un var palielināt interleikīna-2 (IL-2) aktivitāti un tādējādi iznīcināt slimos hepatocītus.

Interferons HBeAg pozitīvu pacientu ārstēšanā: metaanalīze (15 pētījumi)

	Pazušana, %
	HBsAg	HBeAg
IFN ārstēšanā	7.8	33
Spontāns	1.8	12

Interferonu-a lieto tikai pacientiem ar replicējošu HBV, ko nosaka pozitīvi HBeAg un HBV DNS testi un, ja nepieciešams, HBeAg testi hepatocītos.

ASV shēma paredz 5 miljonu SV ievadīšanu dienā vai 10 miljonu SV 3 reizes nedēļā subkutāni 16 nedēļu garumā. Šīs devas ir lielākas nekā Eiropā lietotās un izraisa daudzas blakusparādības, tāpēc ārstēšanas pārtraukumu biežums ir augsts. Ārstēšanas ilguma palielināšana vai lielāku zāļu devu lietošana neietekmē ārstēšanas efektivitāti.

Agrīnas sistēmiskas blakusparādības parasti ir pārejošas, rodas pirmajā ārstēšanas nedēļā, 4–8 stundas pēc injekcijas, un tās mazina paracetamols. Vēlīnas komplikācijas garīgo traucējumu veidā, īpaši uz iepriekš esošas garīgās slimības fona, ir indikācija interferona terapijas pārtraukšanai. Garīgo traucējumu anamnēze ir kontrindikācija interferona ievadīšanai. Autoimūnas izmaiņas attīstās 4–6 mēnešus pēc ārstēšanas sākuma un ietver antinukleāro, antimitohondriju un antitireoīdo antivielu parādīšanos. Antivielu klātbūtne pret vairogdziedzera mikrosomām pirms ārstēšanas sākuma ir kontrindikācija interferona ievadīšanai. Iespējama arī bakteriāla infekcija, īpaši aknu cirozes gadījumā.

Pozitīvu atbildes reakciju raksturo HBeAg un HBV DNS izzušana un īslaicīga seruma transamināžu aktivitātes palielināšanās aptuveni 8. nedēļā inficēto hepatocītu līzes dēļ. Aknu biopsija atklāj iekaisuma un hepatocelulāras nekrozes samazināšanos. HBV replikatīvās formas izzūd no aknām. Anti-HBe parādās aptuveni pēc 6 mēnešiem. HBsAg izzūd tikai 5–10% gadījumu, parasti, ja ārstēšana tiek uzsākta ļoti agrīnā slimības gaitā. HBsAg eliminācija var ilgt daudzus mēnešus.

Interferona blakusparādības

Agri

• Gripai līdzīgs sindroms
• Mialģijas, parasti pārejošas
• Galvassāpes
• Slikta dūša

Vēlu

• Vājums
• Mialģija
• Uzbudināmība
• Trauksme un depresija
• Svara zudums
• Caureja
• Alopēcija
• Mielosupresija
• Bakteriālas infekcijas
• Autoimūno antivielu parādīšanās
• Redzes trakta neiropātija
• Lichen planus saasinājums

Interferona terapija neapšaubāmi ir efektīva. Saskaņā ar 15 kontrolētu interferona efektivitātes pētījumu metaanalīzi, HBeAg pozitīviem pacientiem ir 4 reizes lielāks HBsAg zuduma līmenis un 3 reizes lielāks HBeAg zuduma līmenis salīdzinājumā ar kontroles grupu.

Pacientiem ar dekompensētu cirozi rodas blakusparādības, īpaši infekcijas, kas ir par iemeslu interferona terapijas pārtraukšanai vai devas samazināšanai. A bērnu grupā pat mazas interferona-a devas (piemēram, 1 miljons vienību trīs reizes nedēļā), kas ievadītas dalītās devās, var būt efektīvas, bet B vai C grupās rezultāti ir vāji un tiek novērotas daudzas blakusparādības.

Interferona-a terapijas efektivitāte izpaudās ilgstošā aknu slimības remisijā 8 no 15 pacientiem ar hronisku HBV infekciju un glomerulonefrītu. Stāvokļa uzlabošanās parasti tiek novērota nieru slimības gaitā.

Šie rezultāti tika iegūti pieaugušiem baltās rases pacientiem ar labu vispārējo stāvokli un kompensētu aknu slimību. Mazāk labvēlīgi rezultāti tika iegūti ķīniešu izcelsmes pacientiem, no kuriem 25% pacientu novēroja saasināšanos pēc remisijas, kas panākta ar interferonu, un HBV DNS kļuva nenosakāma tikai 17% pacientu, kuriem HBeAg izzuda.

Interferons var būt efektīvs bērniem. Kopējā deva 7,5 miljoni V/m2, ^ievadīta 3 reizes nedēļā 6 mēnešu garumā, izraisīja 30% HBeAg serokonversiju par anti-HBe.

Zemais panākumu līmenis apvienojumā ar augstajām ārstēšanas izmaksām un blakusparādībām apgrūtina pacientu atlasi ārstēšanai ar interferonu. Tā ir indicēta veselības aprūpes darbiniekiem (ķirurgiem, zobārstiem, medmāsām, medicīnas studentiem, laboratorijas tehniķiem) un personām, kuras bieži maina seksuālos partnerus. Vislielākā ārstēšanas efektivitāte novērojama personām, kurām ir bijis akūts vīrusu hepatīts, ir augsta ALAT aktivitāte un zema virēmija.

Nukleozīdu analogi

Pašlaik tiek pētīta nukleozīdu analogu efektivitāte hroniskas HBV infekcijas ārstēšanā. Adenīna arabinozīda 5-monofosfāts (ARA-AMP) ir sintētisks purīna nukleozīds ar pretvīrusu aktivitāti pret HBV. Agrīnie novērojumi apstiprināja šo efektu, taču turpmāki pētījumi netika veikti neirotoksicitātes (mialģijas, perifēras neiropātijas) dēļ, kas tika novērota visas ārstēšanas laikā. Jaunākie pētījumi liecina, ka ārstēšanas rezultātā ar ARA-AMP HBV DNS izzūd no asinīm 37% pacientu ar hronisku HBV infekciju, bet pilnīga un ilgstoša atbildes reakcija tiek sasniegta tikai pie zema HBV replikācijas līmeņa. Mialģija bija iemesls ārstēšanas pārtraukšanai 47% pacientu.

Nukleozīdu analogiem nepiemīt iekšēja aktivitāte pret HBV, un tos aktivizē šūnās esošie enzīmi. Šie enzīmi ir ļoti specifiski katrai saimnieka sugai (cilvēkam vai dzīvniekam), katram šūnu tipam un katram šūnu cikla posmam. Tas apgrūtina datu salīdzināšanu no eksperimentāliem pētījumiem, piemēram, tiem, kas veikti ar dzīvnieku šūnu kultūrām, kas inficētas ar hepadnavīrusiem, ar datiem no pētījumiem ar cilvēkiem. Sugai raksturīgās atšķirības var izraisīt arī atšķirības šo savienojumu toksicitātē.

Jauni iekšķīgi lietojami nukleozīdu analogi ir fialuridīns, lamivudīns un famciklovirs. Toksicitātes profilu nosaka to afinitāte pret mitohondriju un kodola DNS. Ja dominējošā ir afinitāte pret kodola DNS, toksicitāte parādās dažu nedēļu laikā. Tomēr, ja dominējošā ir afinitāte pret mitohondriju DNS, toksicitātes simptomi parādās tikai pēc vairākiem ārstēšanas mēnešiem. To var izskaidrot ar mitohondriju lielo funkcionālo rezervi un lielo DNS kopiju skaitu uz vienu mitohondriju. Smagas toksiskā sindroma izpausmes ir miopātija, neiropātija, pankreatīts, aknu disfunkcija un laktacidoze.

Iepriekšējā pētījumā tika konstatēti labi rezultāti, lietojot fialuridīnu, un ievērojami samazinājās HBV DNS līmenis. Tomēr ilgtermiņa pētījums tika pamatoti pārtraukts, jo brīvprātīgajiem attīstījās smaga mitohondriju toksicitāte un letāls iznākums.

Lamivudīns inhibē reverso transkriptāzi, kas ir nepieciešama HBV RNS pregenoma transkripcijai HBV DNS. Ārstēšana ar devām 100–300 mg/dienā 12 nedēļu garumā dod iepriecinošus rezultātus. HBV DNS izzūd. Pašlaik notiek kontrolēti pētījumi. Īpaša uzmanība jāpievērš iespējamai mitohondriju toksicitātei. Zāļu lietošanas pārtraukšana var būt saistīta ar hepatīta saasināšanos.

Lamivudīnu un famcikloviru lieto, lai novērstu atkārtotu inficēšanos pēc transplantācijas HBV DNS pozitīviem pacientiem ar aknu cirozi.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikosteroīdi

Kortikosteroīdi pastiprina vīrusu replikāciju, un pēc to lietošanas pārtraukšanas tiek novērota "imūnsistēmas atsitiena" izpausme HBV DNS koncentrācijas samazināšanās veidā. Pēc kortikosteroīdu lietošanas tiek nozīmēts pilns interferona terapijas kurss. Tomēr tas netiek nozīmēts smagi slimiem pacientiem, jo imūnās atbildes pastiprināšanās var izraisīt hepatocelulāru mazspēju. Turklāt kontrolētā pētījumā, kurā salīdzināta interferona monoterapija ar prednizolona terapiju, kam seko interferona terapija, netika atklātas kombinētās terapijas priekšrocības. Tomēr pacientiem ar sākotnējo seruma transamināžu aktivitāti mazāku par 100 SV/l, prednizolona pievienošana ārstēšanai uzlaboja tās rezultātus.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

HBV mutācijas

Specifiskas mutācijas kodolproteīnā traucē T šūnu darbību hroniskas HBV infekcijas vēlākās stadijās un var samazināt interferona terapijas efektivitāti. Šīs mutācijas attīstās slimības gaitā un ietekmē saimnieka imūnsistēmas spēju atpazīt saimnieku. Dažos pētījumos ir atklātas pretrunīgas saistības starp mutācijām un vāju interferona reakciju, un citi pētījumi to nav apstiprinājuši. Pre-kodola mutantu parādīšanās terapijas laikā parasti paredz vīrusa izskaušanas neveiksmi, bet izmaiņas kodola reģionā neietekmē slimības kopējo iznākumu. Pre-kodola mutanti var izraisīt smagus HBV infekcijas recidīvus pēc aknu transplantācijas.

Faktori, kas nosaka pacientu ar hronisku B hepatītu reakciju uz pretvīrusu terapiju

• Labvēlīgs
  • Sieviešu dzimums
  • Heteroseksualitāte
  • Ārstēšanas ievērošana
  • Īsa infekcijas vēsture
  • Augsta seruma transamināžu aktivitāte
  • Histoloģisku aktivitātes pazīmju klātbūtne
  • Zems HBV DNS līmenis
• Nevēlams
  • Homoseksualitāte
  • HIV infekcija
  • Ilgstoša infekcija
  • Austrumu izcelsme

3–7 gadu ilgā 23 pacientu, kuri reaģēja uz terapiju ar interferonu, novērošanas periodā recidīvs tika konstatēts 3 pacientiem, savukārt 20 pacienti saglabāja HBeAg negatīvus un asimptomātiskus rādītājus, bet 13 kļuva HBsAg negatīvi.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

HBeAg un HBV DNS negatīvi pacienti

Šiem pacientiem raksturīgs vecāks vecums un progresējošāka aknu slimības stadija. Šai pacientu kategorijai nav specifiskas ārstēšanas, tā galvenokārt ir simptomātiska un ietver pilnu zināmo līdzekļu klāstu. Ursodeoksiholskābe, droša, netoksiska hidrofila žultsskābe, samazina toksisko žultsskābju iedarbību, kas aizturētas pacientiem ar hepatocelulāriem bojājumiem. Dienas devā 500 mg tā samazina seruma transamināžu aktivitāti pacientiem ar hronisku hepatītu. Dažos gadījumos tiek atklātas anti-HBe antivielas, bet HBV DNS klātbūtnē serumā.

Pacientu skrīnings hepatocelulāras karcinomas noteikšanai

HBsAg pozitīviem pacientiem ar hronisku hepatītu vai cirozi, īpaši vīriešiem, kas vecāki par 45 gadiem, jāveic regulāras profilaktiskās pārbaudes hepatocelulāras karcinomas agrīnai atklāšanai, kad ir iespējama aknu rezekcija. Seruma alfa-fetoproteīna un ultraskaņas izmeklēšana tiek veikta ik pēc 6 mēnešiem.