Hepatotoksisko zāļu saraksts

Enzīmu indukcijas un inhibīcijas sekas

Žurkām, kuras ārstēja ar fenobarbitālu, enzīmu indukcijas rezultātā tetrahloroglekļa ievadīšana izraisīja izteiktāku 3. zonas nekrozi.

Alkohola lietošana ievērojami palielina paracetamola toksicitāti: ievērojams aknu bojājums ir iespējams, lietojot tikai 4–8 g zāļu. Acīmredzot tas ir saistīts ar P450-3a (P450-II-E1) indukciju ar alkoholu, kam ir svarīga loma toksisku metabolītu veidošanā. Turklāt tas ir iesaistīts nitrozamīnu oksidēšanā alfa pozīcijā. Teorētiski tas var palielināt vēža risku alkoholiķiem. Cimetidīns, kas kavē jauktas funkcijas P450 oksidāžu aktivitāti, samazina paracetamola hepatotoksisko iedarbību. Omeprazolam ir līdzīga iedarbība. Arī lielas ranitidīna devas samazina paracetamola metabolizāciju, savukārt mazas devas palielina tā hepatotoksicitāti.

Zāļu, kas inducē mikrosomu enzīmus, piemēram, fenitoīna, lietošana izraisa GGT līmeņa paaugstināšanos serumā.

Amanita ģints sēnes

Dažādu Amanita ģints sēņu, tostarp A. phalloides un A. vema, lietošana uzturā var izraisīt akūtu aknu mazspēju. Slimību var iedalīt 3 stadijās.

• I stadija sākas 8–12 stundas pēc sēņu ēšanas, un tai raksturīga slikta dūša, krampjveida sāpes vēderā un šķidra vēdera izeja rīsu buljona veidā. Tā ilgst 3–4 dienas.
• II posmu raksturo acīmredzams pacientu stāvokļa uzlabojums.
• III stadijā ir aknu, nieru un centrālās nervu sistēmas distrofija ar masīvu šūnu bojāeju. Aknās tiek konstatēta izteikta 3. zonas nekroze, ja nav būtiskas iekaisuma reakcijas. Taukainās aknas tiek novērotas letālos gadījumos. Neskatoties uz smagiem aknu bojājumiem, atveseļošanās ir iespējama.

Sēņu toksīns falloidīns kavē aktīna polimerizāciju un izraisa holestāzi. Amanitīns kavē olbaltumvielu sintēzi, inhibējot RNS.

Ārstēšana sastāv no dzīvībai svarīgu orgānu darbības atbalstīšanas ar visiem iespējamiem līdzekļiem, tostarp hemodialīzes. Ir ziņojumi par veiksmīgu aknu transplantāciju.

Salicilāti

Pacientiem, kuri lieto salicilātus akūta reimatiskā drudža, juvenīlā reimatoīdā artrīta, pieaugušo reimatoīdā artrīta un sistēmiskās sarkanās vilkēdes ārstēšanai, var attīstīties akūts aknu bojājums un pat hronisks aktīvs hepatīts. Aknu bojājums rodas pat pie zema salicilātu līmeņa serumā (zem 25 mg%).

Kokaīns

Akūtas kokaīna intoksikācijas un rabdomiolīzes gadījumā 59% pacientu parādās bioķīmiskas aknu bojājuma pazīmes.

Aknu histoloģiskā izmeklēšana atklāj 1., 2. zonas nekrozi vai kombināciju ar 1. zonas sīko pilienu aptaukošanos.

Hepatotoksisks metabolīts ir norkokaīna nitroksīds, kas veidojas kokaīna N-metilēšanas rezultātā, piedaloties citohromam P450. Ļoti reaktīvi metabolīti bojā aknas, lipīdu peroksidācijas, brīvo radikāļu veidošanās un kovalentas saistīšanās ar aknu olbaltumvielām dēļ. Kokaīna hepatotoksicitāti pastiprina enzīmu induktoru, piemēram, fenobarbitāla, lietošana.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hipertermija

Karstuma dūrienu pavada hepatocītu bojājumi, kas 10% gadījumu ir smagi un var izraisīt cietušā nāvi. Histoloģiskā izmeklēšana atklāj izteiktu sīku pilienu tauku infiltrāciju, asiņu stagnāciju, holestāzi (dažreiz duktālu), hemosiderozi un sinusoīdu infiltrāciju ar primitīvām šūnām. Gadījumos ar letālu iznākumu ir izteikta portālās sistēmas venulu paplašināšanās. Bioķīmiskā izmeklēšana var konstatēt bilirubīna, transamināžu aktivitātes palielināšanos un protrombīna un albumīna līmeņa samazināšanos serumā. Bojājumi attīstās hipoksijas un paaugstinātas temperatūras tiešas ietekmes rezultātā. Dažas izmaiņas var būt saistītas ar endotoksēmiju. Aptaukošanās palielina aknu bojājumu risku.

Karstuma dūrienu fiziskas slodzes laikā raksturo kolapss, krampji, hipertensija un hiperpireksija. To var sarežģīt rabdomiolīze un smadzenīšu neironu bojājumi. Ārstēšana ietver hipotermiju un rehidratāciju. Var būt nepieciešama aknu transplantācija.

3,4-metilēndioksimetamfetamīns (ekstazī) var izraisīt ļaundabīgas hipertermijas sindromu ar hepatocītu nekrozi, kas atgādina vīrusu hepatītu. Var būt nepieciešama aknu transplantācija.

Hipotermija

Lai gan hipotermijas laikā eksperimentāliem dzīvniekiem tiek novērotas būtiskas aknu izmaiņas, cilvēkiem tās ir nenozīmīgas. Nopietnu aknu bojājumu varbūtība, pakļaujoties zemai temperatūrai, ir maza.

Apdegumi

36–48 stundu laikā pēc apdeguma aknās attīstās izmaiņas, kas atgādina saindēšanos ar tetrahloroglekli. Tās pavada nelielas izmaiņas aknu darbības bioķīmiskajos rādītājos.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Hepatocītu nekrozes 1. zona

Morfoloģiskās izmaiņas atgādina attēlu ar bojājumiem 3. zonā, bet galvenokārt aprobežojas ar 1. zonu (periportālo).

Dzelzs sulfāts

Nejauša lielu dzelzs sulfāta devu norīšana izraisa 1. zonas hepatocītu koagulatīvu nekrozi ar nukleopiknozi, karioreksi un neesamību vai vieglu iekaisumu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fosfors

Sarkanais fosfors ir relatīvi netoksisks, bet dzeltenais fosfors ir ārkārtīgi indīgs — pat 60 mg var būt letāls. Dzeltenā fosfora pulveris, ko izmanto žurku nonāvēšanai vai petaržu izgatavošanai, tiek lietots nejauši vai pašnāvības nolūkos.

Saindēšanās izraisa akūtu kuņģa kairinājumu. Skalošanas ūdeņos var konstatēt fosforu. Pacienta izelpotajam gaisam ir raksturīga ķiploku smarža, un fekālijas bieži ir fosforescējošas. Dzelte attīstās 3.–4. dienā. Saindēšanās var noritēt strauji, attīstoties komai un iestājoties nāvei 24 stundu laikā vai biežāk pirmo 4 dienu laikā.

Aknu biopsija atklāj 1. zonas nekrozi ar lielu un vidēja izmēra tauku infiltrāciju. Iekaisums ir minimāls.

Apmēram puse gadījumu beidzas ar atveseļošanos, pilnībā atjaunojot aknu darbību. Nav specifiskas ārstēšanas.

Mitohondriju citopātijas

Dažu zāļu toksiskā iedarbība galvenokārt ietekmē mitohondrijus un jo īpaši izpaužas kā elpošanas ķēdes enzīmu aktivitātes nomākšana. Klīniski tas izpaužas kā pacienta vemšana un letarģija. Attīstās laktacidoze, hipoglikēmija un metaboliskā acidoze. Taukskābju beta oksidācija mitohondrijos notiek kopā ar smalku pilienu tauku infiltrācijas attīstību. Elektronmikroskopija atklāj mitohondriju bojājumus. Toksiski bojājumi ietekmē daudzas orgānu sistēmas.

Nātrija valproāts

Aptuveni 11% pacientu, kuri saņem nātrija valproātu, novēro asimptomātisku transamināžu aktivitātes paaugstināšanos, kas samazinās, samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu. Tomēr var attīstīties smagākas aknu reakcijas, tostarp nāve. Visvairāk skarti ir bērni un jaunieši - no 2,5 mēnešiem līdz 34 gadiem, 69% gadījumu pacientu vecums nepārsniedz 10 gadus. Biežāk skarti ir vīrieši. Pirmie simptomi parādās 1-2 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas sākuma un neparādās pēc 6-12 mēnešu ārstēšanas. Pirmās izpausmes ir vemšana un apziņas traucējumi, ko pavada hipoglikēmija un asins recēšanas traucējumi. Turklāt var noteikt arī citas pazīmes, kas raksturīgas pilienu aptaukošanās sindromam.

Biopsija atklāj sīku pilienu aptaukošanos, galvenokārt 1. zonā. 3. zonā tiek atzīmēta dažādas smaguma pakāpes hepatocītu nekroze. Elektronmikroskopija atklāj mitohondriju bojājumus.

Mitohondriju disfunkciju, īpaši taukskābju beta-oksidāciju, izraisa pats nātrija valproāts vai tā metabolīti, īpaši 2-propilpentānskābe. Polifarmācija, domājams, izmantojot enzīmu indukciju, palielina letāla toksiska aknu bojājuma risku maziem bērniem. Novērotais amonjaka līmeņa paaugstināšanās asinīs liecina par urīnvielas cikla enzīmu nomākšanu mitohondrijos. Nātrija valproāts nomāc urīnvielas sintēzi pat veseliem cilvēkiem, izraisot hiperamonēmiju. Smagas reakcijas uz zālēm var būt saistītas ar iedzimtu urīnvielas cikla enzīmu deficītu, kas tomēr nav pierādīts. Tomēr ir ziņojums par pacientu ar iedzimtu karbamoiltransferāzes deficītu, kurš nomira pēc nātrija valproāta lietošanas.

Tetraciklīni

Tetraciklīni nomāc transporta olbaltumvielu ražošanu, kas nodrošina fosfolipīdu izvadīšanu no hepatocītiem, kas noved pie taukainas aknu deģenerācijas attīstības.

Ir bijuši gadījumi, kad grūtnieces mirušas no hepatonenālas mazspējas, kas attīstījās pēc lielu tetraciklīna devu ievadīšanas intravenozi pielonefrīta ārstēšanai. Turklāt akūta taukaina aknu deficīta grūtniecības laikā ir saistīta ar tetraciklīna lietošanu. Lai gan aknu bojājumi, iespējams, rodas tikai pēc lielu tetraciklīnu devu ievadīšanas intravenozi, grūtniecēm jāizvairās no šo zāļu lietošanas.

Nukleozīdu analogi ar pretvīrusu aktivitāti

FIAU (fluorēta piridīna nukleozīda atvasinājuma, kas sākotnēji tika ierosināts AIDS ārstēšanai) klīniskie pētījumi pacientiem ar hronisku B hepatītu deva neapmierinošus rezultātus. Pēc 8–12 nedēļām brīvprātīgajiem attīstījās aknu mazspēja, laktacidoze, hipoglikēmija, koagulopātija, neiropātija un nieru mazspēja. No tiem 3 pacienti nomira no vairāku orgānu mazspējas, un 4 pacientiem bija nepieciešama aknu transplantācija, kuras laikā 2 nomira. Aknu biopsija atklāja mikrovaskulāru aptaukošanos un mitohondriju bojājumus. Bojājumu mehānisms, iespējams, ir FIAU iekļaušana mitohondriju genomā timidīna vietā.

AIDS slimniekiem, kuri ārstēti ar didanozīnu, ziņots par fulminantu hepatītu ar smagu laktacidozi. Dažas zidovudīna un zalcitabīna blakusparādības, iespējams, ir saistītas ar mitohondriju DNS sintēzes nomākšanu. Lamivudīns, nukleozīdu analogs, kas pašlaik tiek klīniski pētīts pacientiem ar B hepatītu, nepiemīt būtiska toksiska iedarbība un nenomāc mitohondriju DNS replikāciju veselās šūnās.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Steatohepatīts

Reakcija, ko sauc par bezalkoholisko steatohepatītu, histoloģiski atgādina akūtu alkohola hepatītu; elektronmikroskopija dažreiz atklāj lizosomālas fosfolipidozes pazīmes. Atšķirībā no īsta alkohola hepatīta, 3. zonā ir atrodami hialīni Mallory ķermenīši.

Perheksilīna maleāts

Perheksilīna maleāts, mūsdienās vairs nelietots pretsāpju līdzeklis, izraisa histoloģiskas izmaiņas aknās, kas atgādina akūtu alkohola hepatītu. Bojājumus izraisa gēna trūkums pacientiem, kas nodrošina debrisokvīna oksidēšanos. Šis defekts izraisa monooksidāzes reakcijas deficītu aknu mikrosomās.

Amiodarons

Antiaritmiskais līdzeklis amiodarons var izraisīt toksiskus bojājumus plaušām, radzenei, vairogdziedzerim, perifērajiem nerviem un aknām. Bioķīmiskās aknu darbības traucējumi tiek novēroti 15–50 % pacientu.

Toksisks aknu bojājums parasti attīstās vairāk nekā gadu pēc ārstēšanas sākuma, bet to var novērot arī pirmā mēneša laikā. Klīnisko izpausmju spektrs ir plašs: no izolēta asimptomātiska transamināžu aktivitātes paaugstināšanās līdz fulminantam hepatītam ar letālu iznākumu. Hepatotoksiska iedarbība parasti izpaužas kā transamināžu aktivitātes paaugstināšanās un reti kā dzelte. Asimptomātiskas gaitas gadījumā aknu bojājums tiek atklāts tikai ikdienas bioķīmiskās asins analīzes laikā; aknas ne vienmēr palielinās. Iespējama smagas holestāzes attīstība. Amiodarons var izraisīt aknu cirozes attīstību ar letālu iznākumu. Tā toksiskā iedarbība var izpausties arī bērniem.

Amiodaronam ir liels izkliedes tilpums un ilgs T1 _/2, tāpēc tā paaugstinātais līmenis asinīs pēc lietošanas pārtraukšanas var saglabāties daudzus mēnešus. Amiodaronu un tā galveno metabolītu N-dezetilamiodaronu var noteikt aknu audos vairākus mēnešus pēc lietošanas pārtraukšanas. Blakusparādību rašanās iespējamība un smagums ir atkarīgs no zāļu koncentrācijas serumā. Amiodarona dienas deva jāuztur 200–600 mg robežās.

Amiodarons ir jodēts, kā rezultātā datortomogrāfijā palielinās audu blīvums. Tomēr tas neatbilst aknu bojājuma pakāpei.

Histoloģiskas izmaiņas atgādina akūtu alkohola hepatītu ar fibrozi un dažreiz ar izteiktu mazo žultsvadu proliferāciju. Var attīstīties smaga aknu ciroze. Elektronmikroskopija atklāj lizosomu lamelārus ķermeniņus, kas piekrauti ar fosfolipīdiem un satur mielīna figūras. Tie vienmēr tiek atklāti ārstēšanas laikā ar amiodaronu un norāda tikai uz saskari ar zālēm, nevis intoksikāciju. Līdzīgi ieslēgumi parādījās žurku hepatocītu kultūrās, kas pakļautas amiodaronam un deetilamiodaronam. Palielināti 3. zonas granulārie makrofāgi ar lizosomu ķermeniņiem, kas acīmredzot satur jodu, var kalpot kā agrīns amiodarona hepatotoksiskā efekta marķieris. Iespējams, ka pašas zāles vai to galvenais metabolīts nomāc lizosomu fosfolipāzes, kas nodrošina fosfolipīdu katabolismu.

Līdzīga fosfolipidoze var attīstīties gan parenterālas barošanas laikā, gan ārstējot ar trimetoprimu/sulfametoksazolu (Septrin, Bactrim).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Sintētiskie estrogēni

Prostatas vēža ārstēšana ar lielām sintētisko estrogēnu devām var izraisīt attēlu, kas atgādina alkohola hepatītu.

Kalcija antagonisti

Ārstēšana ar nifedipīnu un diltiazēmu var izraisīt steatohepatīta attīstību, taču par šo jautājumu nav pietiekamu datu.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Amodiakvīns

Amodiakvīns ir pretmalārijas līdzeklis, kas 4–15 nedēļas pēc ārstēšanas sākuma var izraisīt dažādas smaguma pakāpes aknu reakciju. Aknu bojājuma pakāpe ir atkarīga no devas un ārstēšanas ilguma. Amodiakvīns pašlaik netiek lietots malārijas profilaksei. Zīdītāju šūnu kultūrās šīs zāles kavē olbaltumvielu sintēzi.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Ciānamīds

Cianamīds ir aldehīda dehidrogenāzes inhibitors, ko lieto, lai radītu nepatiku pret alkoholu. Pacientiem, kuri lietoja šīs zāles, bez aknu bojājuma simptomiem, biopsijā 3. zonā tika atklāti matēta stikla hepatocīti, kas atgādināja HBsAg saturošas šūnas. Tomēr šie hepatocīti neiekrāsojās ar orceīnu un bija PAS pozitīvi. Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas tie netika atklāti.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fibroze

Fibroze rodas vairumā zāļu izraisītu aknu bojājumu, bet tikai dažos gadījumos tā ir dominējošā pazīme. Fibrozie audi nogulsnējas Disse telpā un traucē sinusoidālu asins plūsmu, izraisot necirotisku portālo hipertensiju un hepatocītu disfunkciju. Bojājumu izraisa toksiski zāļu metabolīti, un tas parasti lokalizējas 3. zonā; izņēmums ir metotreksāts, kas ietekmē 1. zonu.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Metotreksāts

Aknu bojājumus metotreksāta terapijas laikā izraisa toksiska metabolīta veidošanās mikrosomās, kas izraisa fibrozi un galu galā noved pie cirozes. Var attīstīties primārs aknu vēzis. Hepatotoksicitāte parasti rodas ilgstošas terapijas laikā, piemēram, psoriāzes, reimatoīdā artrīta vai leikēmijas gadījumā. Reimatoīdā artrīta gadījumā toksisku aknu bojājumu risks ir mazāks nekā psoriāzes gadījumā. Aknu bojājumi reti ir klīniski redzami. Aknu biopsija parasti atklāj atgriezeniskas izmaiņas laika gaitā, lai gan 3 no 45 reimatoīdā artrīta pacientiem tika novēroti smagi aknu bojājumi. Fibrozes pakāpe var būt no minimālas, bez klīniskas nozīmes, līdz nozīmīgai, ieskaitot cirozi, kuras gadījumā zāļu lietošana jāpārtrauc.

Fibrozes smagumu nosaka deva un ārstēšanas ilgums. Droša tiek uzskatīta par 5 mg devu lietošanu ar vismaz 12 stundu intervālu trīs reizes nedēļā (t. i., 15 mg/nedēļā). Aknu biopsija pirms ārstēšanas jāveic tikai augsta riska pacientiem, kuri patērē ievērojamu daudzumu alkohola vai kuriem anamnēzē ir aknu slimība. Transamināžu aktivitāte ir slikts aknu slimības rādītājs, taču tā jānosaka katru mēnesi; paaugstināta transamināžu aktivitāte ir aknu biopsijas indikācija. Aknu biopsija tiek veikta arī visiem pacientiem, kuri lieto metotreksātu 2 gadus vai ir saņēmuši zāļu kumulatīvo devu, kas pārsniedz 1,5 g.

Ultraskaņas izmeklēšana (US) var atklāt fibrozi un noteikt indikācijas metotreksāta lietošanas pārtraukšanai. Ir ziņojumi par aknu transplantāciju pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem, ko izraisījis metotreksāts.

Citas citostatiskas zāles

Citu citostatisko zāļu hepatotoksicitātes pakāpe atšķiras. Aknas ir pārsteidzoši izturīgas pret šo zāļu radītiem bojājumiem, iespējams, pateicoties to zemajai proliferatīvajai aktivitātei un augstajai detoksikācijas spējai.

Citostatiskas zāles lielās devās izraisa transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Metotreksāts, azatioprīns un ciklofosfamīds izraisa 3. zonas hepatocītu nekrozi, fibrozi un cirozi. Pēc leikēmijas ārstēšanas ar citostatiskiem līdzekļiem tika novērota dažu portālo zonu mērena skleroze, kas noveda pie idiopātiskas portālās hipertensijas attēla rašanās.

Venozā nosprostošanās slimība var būt saistīta ar ārstēšanu ar ciklofosfamīdu, busulfānu vai rentgena starojumu. Lietojot citarabīnu, tiek novērota holestāze, kuras smagums ir atkarīgs no zāļu devas. Ārstēšana ar azatioprīnu var būt sarežģīta, attīstoties hepatokanalīzei. Ārstējot ar dzimumhormoniem vai anaboliskajiem steroīdiem, tiek novērota sinusoīdu paplašināšanās, pelioze un aknu audzēju attīstība. Kombinējot, var pastiprināties zāļu toksiskā iedarbība, piemēram, doksorubicīns pastiprina 6-merkaptopurīna iedarbību.

Ilgstoša citostatisko zāļu lietošana (pacientiem pēc nieru transplantācijas vai bērniem ar akūtu limfoleikozi) izraisa hronisku hepatītu, fibrozi un portālu hipertensiju.

Arsēns

Trīsvērtīgie organiskie arsēna savienojumi ir īpaši toksiski. Ilgstošas psoriāzes ārstēšanas laikā ar 1% arsēna trioksīdu (Fowlera šķīdumu) ir ziņots par portālu hipertensiju bez cirozes. Akūta saindēšanās ar arsēnu (iespējams, homicidāla) izraisa perisinusoidālu fibrozi un vēnu nosprostojumu.

Indijā dzeramajā ūdenī esošais arsēns un tautas līdzekļi var būt "idiopātiskas" portālās hipertensijas cēlonis. Aknās ir konstatēta portālo traktu fibroze un portālo vēnu zaru skleroze. Ir aprakstīta angiosarkomas attīstība.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Vinilhlorīds

Ilgstoša rūpnieciska saskare ar vinilhlorīdu izraisa hepatotoksiskas reakcijas attīstību. Sākotnēji parādās portālo venulu skleroze 1. zonā, kas klīniski izpaužas kā splenomegālija un portāla hipertensija. Pēc tam var attīstīties aknu angiosarkoma un pelioze. Agrīnas histoloģiskās pazīmes, kas rodas saskarē ar vinilhlorīdu, ir hepatocītu fokālā hiperplāzija un hepatocītu un sinusoīdu šūnu fokālā jauktā hiperplāzija. Šīm izmaiņām seko subkapsulāras portāla un perisinusoidālas fibrozes attīstība.

A vitamīns

A vitamīnu arvien vairāk izmanto dermatoloģijā, vēža profilaksei, hipogonādisma ārstēšanai, kā arī cilvēkiem ar ēšanas traucējumiem. Reibuma pazīmes parādās, lietojot to 25 000 SV/dienā 6 gadus vai 50 000 SV/dienā 2 gadus. Alkohola lietošana pastiprina reibuma smagumu.

Reibuma izpausmes ir slikta dūša, vemšana, hepatomegālija, izmaiņas bioķīmiskajos testos un portāla hipertensija. Ascīts var attīstīties eksudāta vai transudāta uzkrāšanās dēļ. Histoloģiski tiek konstatēta taukus uzkrājošo šūnu (Ito šūnu) hiperplāzija, kas satur UV gaismā fluorescējošas vakuolas. Var attīstīties fibroze un ciroze.

A vitamīna krājumi tiek metabolizēti lēni, tāpēc to var noteikt aknās daudzus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Retinoīdi

Retinoīdi ir A vitamīna atvasinājumi, kurus plaši izmanto dermatoloģijā. Smagus aknu bojājumus var izraisīt etretināts, kura struktūra ir līdzīga retinolam. Tā metabolītiem acitretīnam un izotretinoīnam ir arī hepatotoksiska iedarbība.

Asinsvadu bojājumi

Kontracepcijas līdzekļu lietošanu vai anabolisko steroīdu terapiju var sarežģīt 1. zonas sinusoīdu fokālā paplašināšanās. Rodas hepatomegālija un sāpes vēderā, un palielinās seruma enzīmu aktivitāte. Aknu arteriogrāfija atklāj paplašinātus, plānākus aknu artērijas zarus un nevienmērīgu parenhīmas kontrastu.

Hormonu terapijas pārtraukšana noved pie šo izmaiņu atgriezeniskas iedarbības.

Līdzīga aina tiek novērota, lietojot azatioprīnu pēc nieru transplantācijas. Pēc 1-3 gadiem pacientiem var attīstīties aknu fibroze un ciroze.

Pelioze

Šīs komplikācijas rezultātā veidojas lieli, ar asinīm pildīti dobumi, kurus bieži izklāj sinusoīdas šūnas. Tie ir nevienmērīgi izvietoti un to diametrs ir no 1 mm līdz vairākiem centimetriem. Dobumu veidošanās var būt balstīta uz sarkano asinsķermenīšu caurbraukšanu caur sinusoīdu endotēlija barjeru, ko atklāj elektronmikroskopija, ar sekojošu perisinusoidālas fibrozes attīstību.

Pelioze tiek novērota, lietojot perorālos kontracepcijas līdzekļus, ārstējot krūts vēzi ar tamoksifēnu, kā arī vīriešiem, lietojot androgēnus un anaboliskos steroīdus. Pelioze ir aprakstīta pēc nieru transplantācijas. Tā var attīstīties arī danazola terapijas laikā.

Veno-okluzīva slimība

3. zonas mazās aknu vēnas ir īpaši jutīgas pret toksiskiem bojājumiem, attīstot subendoteliālu tūsku un vēlāk kolagenizāciju. Slimība pirmo reizi tika aprakstīta Jamaikā kā mazāko aknu vēnu toksisks bojājums, ko izraisa pirrolizidīna alkaloīdi, kas atrodas zemesriekstu lapās un bija daļa no dažām ārstnieciskās tējas šķirnēm. Vēlāk tā tika identificēta Indijā, Izraēlā, Ēģiptē un pat Arizonā. Tās attīstība ir saistīta ar heliotropa piesārņotu kviešu lietošanu uzturā.

Akūtā stadijā slimība izpaužas kā palielinātas un sāpīgas aknas, ascīts un viegla dzelte. Pēc tam iespējama pilnīga atveseļošanās, nāve vai pāreja uz subakūtu stadiju ar hepatomegāliju un atkārtotiem ascītiem. Hroniskā stadijā attīstās ciroze, kurai nav nekādu atšķirīgu pazīmju. Slimību diagnosticē, izmantojot aknu biopsiju.

Azatioprīns izraisa endoteliītu. Ilgstoša azatioprīna lietošana pēc nieru vai aknu transplantācijas ir saistīta ar sinusoidālu dilatāciju, peliozi, venooklusālo slimību (VOS) un aknu mezglainu reģeneratīvu hiperplāziju.

Ārstēšana ar citostatiskiem līdzekļiem, īpaši ciklofosfamīdu, azatioprīnu, busulfānu, etopozīdu, kā arī pilnīga apstarošana ar devu, kas pārsniedz 12 Gy, ir saistīta ar venookluzīvas slimības (VOS) attīstību. VOS var attīstīties arī pēc lielas citostatiskās terapijas devas pēc kaulu smadzeņu transplantācijas. Morfoloģiski to raksturo plaši 3. zonas bojājumi, kas aptver hepatocītus, sinusoīdus un īpaši mazas aknu venulas. Klīniski VOS izpaužas kā dzelte, aknu palielināšanās un sāpes, kā arī ķermeņa masas palielināšanās (ascīts). 25% pacientu tā ir smaga un izraisa nāvi 100 dienu laikā.

Aknu apstarošana. Aknas ir diezgan jutīgas pret rentgena terapiju. Radiācijas hepatīts attīstās, kad kopējā starojuma deva aknām sasniedz vai pārsniedz 35 Gy (10 Gy nedēļā). VOD pazīmes parādās 1-3 mēnešus pēc terapijas beigām. Tās var būt pārejošas, bet smagos gadījumos izraisa nāvi aknu mazspējas dēļ. Histoloģiskā izmeklēšana atklāj asiņošanu 3. zonā, fibrozi un aknu venulu obliterāciju.

Pēc perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas un azatioprīna terapijas laikā pēc nieru transplantācijas ir aprakstīta aknu vēnu nosprostojums (Buda-Kiari sindroms).