Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija: procedūra, prognoze

Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija (HSCT) ir strauji attīstoša tehnoloģija, kam ir potenciāls izārstēt ļaundabīgas asins slimības (leikēmiju, limfomu, mielomu) un citas hematoloģiskas slimības (piemēram, primāro imūndeficītu, aplastisko anēmiju, mielodisplāziju). Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija var būt autologa vai allogēna; var izmantot cilmes šūnas, kas izolētas no perifērajām vai nabassaites asinīm. Perifērās asinis kā HSC avots tiek izmantotas biežāk nekā kaulu smadzenes, īpaši autologā hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijā. Tā kā cilmes šūnas ir vieglāk izolēt no perifērajām asinīm, neitrofilu un trombocītu skaits atjaunojas ātrāk. HSCT no nabassaites asinīm ir apstiprināta tikai bērniem, jo HSC skaits ir neliels.

Autologai hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijai nav kontrindikāciju. Kontrindikācijas allogēnai hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijai recipientam ir smagas slimības vai stāvoklis, kas neļauj veikt preoperatīvu kondicionēšanu (ķīmiskas zāles un staru terapija, kuru mērķis ir pilnībā nomākt savas hematopoēzes un imūnsistēmas darbību). Ideālais donors ir HLA identisks brālis vai māsa, kura varbūtība ir 25% no recipienta brāļiem un māsām. HSC transplantācija no pilnīgi HLA identiskiem nesaistītiem donoriem sniedz līdzīgus rezultātus efektivitātes ziņā. Divu nejauši izvēlētu indivīdu HLA identitātes varbūtība svārstās robežās no 1:1 000 000 līdz 3 000 000 (atkarībā no recipienta etniskās piederības). Šīs problēmas risinājums ir izveidot vairāku miljonu starptautisku nesaistītu brīvprātīgo donoru reģistrus. 2009. gadā visā pasaulē bija reģistrēti aptuveni 15 000 000 nesaistītu brīvprātīgo donoru, kuri bija gatavi ziedot HSCT. Radniecīgu HLA nesaderīgu HSCT lietošanai nav būtisku priekšrocību salīdzinājumā ar nesaistītiem donoriem ar līdzīgu nesaderības līmeni. No nabassaites asinīm izolētu hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas tehnoloģija tiek efektīvi izmantota bērnu onkohematoloģijā.

[ 1 ], [ 2 ]

Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas procedūra

Lai izolētu kaulu smadzeņu cilmes šūnas, no donora aizmugurējās gūžas kaula cekulas lokālā vai vispārējā anestēzijā aspirē 700–1500 ml (maksimāli 15 ml/kg) kaulu smadzeņu. Lai izolētu cilmes šūnas no perifērajām asinīm, donoram injicē rekombinantus augšanas faktorus (granulocītu koloniju stimulējošo faktoru vai granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošo faktoru), lai stimulētu cilmes šūnu proliferāciju un mobilizāciju, kam seko standarta flebotomija pēc 4–6 dienām. Pēc tam tiek veikta uz fluorescences balstīta šūnu šķirošana, lai identificētu un izolētu cilmes šūnas.

Cilmes šūnas tiek ievadītas 1 līdz 2 stundu laikā caur liela diametra centrālo vēnu katetru. Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijā hematopoētisku ļaundabīgu audzēju gadījumā recipientam tiek ievadīti imūnsupresīvi medikamenti [piemēram, ciklofosfamīds 60 mg/(kg x dienā) intravenozi 2 dienas ar visa ķermeņa apstarošanu, busulfāns 1 mg/kg iekšķīgi 4 reizes dienā 4 dienas un ciklofosfamīds bez visa ķermeņa apstarošanas], lai izraisītu remisiju un nomāktu imūnsistēmu, lai novērstu transplantāta atgrūšanu. Līdzīgas shēmas tiek izmantotas allogēnas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas gadījumā, pat ja tās nav indicētas ļaundabīgā audzēja gadījumā, lai samazinātu atgrūšanas un recidīva biežumu; šāds režīms nav indicēts autologas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas gadījumā. Nemieloablatīvas imūnsupresīvas shēmas var samazināt saslimstības un mirstības risku un ir noderīgas gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar blakusslimībām un pacientiem, kuriem ir nosliece uz transplantāta un audzēja savstarpēju iedarbību (piemēram, multiplas mielomas gadījumā).

Pēc transplantācijas recipients saņem kolonijas stimulējošus faktorus, lai samazinātu pēctransplantācijas leikopēnijas ilgumu, profilaktisku zāļu kursu, lai aizsargātu pret infekcijām, un allogēnas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas gadījumā profilaktisku imūnsupresantu kursu līdz 6 mēnešiem (parasti metotreksātu un ciklosporīnu), lai novērstu donora T limfocītu reakciju uz recipienta MHC molekulām (transplantāta pret saimnieka slimību - GVHD). Plaša spektra antibiotikas parasti netiek lietotas, ja vien pacientam nav drudzis. Transplantāta iesakņošanās parasti notiek 10-20 dienas pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas (agrāk cilmes šūnu transplantācijas gadījumā no perifērajām asinīm), un to nosaka absolūtais neitrofilo leikocītu skaits, kas lielāks par 500 x 10 ⁶ /l.

Nopietnas agrīnas (< 100 dienas) komplikācijas ir transplantāta iesakņošanās neveiksme, atgrūšana un akūta GVHD. Transplantāta iesakņošanās neveiksme un atgrūšana rodas < 5% pacientu, un tiem raksturīga pastāvīga pancitopēnija vai neatgriezeniska asins šūnu skaita samazināšanās. Ārstēšana tiek veikta ar glikokortikoīdiem vairākas nedēļas.

Akūta GVHD rodas alogēnas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas recipientiem, 40% pacientu, kuri saņem šūnas no nesaderīgiem brāļiem un māsām, un 80% pacientu, kuri saņem šūnas no nesaistītiem donoriem. Tai raksturīgs drudzis, izsitumi, hepatīts ar hiperbilirubinēmiju, vemšana, caureja, sāpes vēderā (ar iespējamu zarnu nosprostojuma attīstību) un svara zudums. Riska faktori ir HLA un dzimuma nesaderība; nesaistīts donors; recipienta, donora vai abu vecums; iepriekšēja donora sensibilizācija; un nepietiekama GVHD profilakse. Diagnoze ir acīmredzama, pamatojoties uz anamnēzi un fizisko izmeklēšanu; ārstēšana ir metilprednizolons 2 mg/kg intravenozi vienu reizi dienā, palielinot līdz 10 mg/kg, ja 5 dienu laikā nav uzlabojumu.

Pie nopietnām vēlīnām komplikācijām pieder hroniska GVHD un slimības recidīvs. Hroniska GVHD var rasties patstāvīgi, attīstīties no akūtas GVHD vai parādīties pēc akūtas GVHD izzušanas. Hroniska GVHD parasti sākas 4–7 mēnešus pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas (periods var būt no 2 mēnešiem līdz 2 gadiem). Hroniska GVHD tiek novērota allogēnas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas recipientiem, 35–50 % recipientu, kuri saņēma šūnas no HLA saderīgiem brāļiem un māsām, 60–70 % no nesaistītiem donoriem. Slimība galvenokārt skar ādu (piemēram, lihenoīdi izsitumi, sklerodermija) un gļotādas (piemēram, sauss keratokonjunktivīts, periodontīts, orogenitāla lihenoīdas reakcijas), kā arī kuņģa-zarnu traktu un aknas. Galvenā pazīme ir imūndeficīts; var attīstīties arī obliterējošs bronhiolīts, līdzīgs plaušu transplantācijas gadījumā. Galu galā 20–40 % pacientu mirst no GVHD; mirstība ir augstāka ar smagākām reakcijām. Ārstēšana gļotādas slimības gadījumā ir izvēles; Smagākos gadījumos ārstēšana ir līdzīga akūtas GVHD ārstēšanai. Izmantojot monoklonālās antivielas vai mehānisku atdalīšanu, T šūnu skaita samazināšana allogēnajā donora transplantātā samazina GVHD sastopamību un smagumu, bet tā arī samazina transplantāta pret audzēju efektu, kas var veicināt šūnu proliferāciju, uzlabot transplantāta piesātināšanos un samazināt recidīvu biežumu. Šī iemesla dēļ un tāpēc, ka var transplantēt cirkulējošas audzēja šūnas, allogēnām HSC recidīvu biežums ir augstāks. Pirms autologas transplantācijas izolētas audzēja šūnas tiek pētītas ex vivo.

Pacientiem bez hroniskas GVHD visus imūnsupresantus var pārtraukt lietot 6 mēnešus pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas; tādēļ vēlīnas komplikācijas šajā pacientu grupā ir reti sastopamas.

Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas prognoze

Prognoze atšķiras atkarībā no indikācijas un veiktās procedūras. Kopumā slimība atkārtojas 40–75 % autologas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas saņēmēju un 10–40 % allogēnas transplantācijas saņēmēju. Veiksmes rādītāji (kaulu smadzenes bez ļaundabīgām šūnām) ir 30–40 % pacientiem ar recidivējošu ķīmijterapijai jutīgu limfomu un 20–50 % pacientiem ar akūtu leikēmiju remisijas fāzē; salīdzinot ar ķīmijterapiju vien, hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija uzlabo izdzīvošanu pacientiem ar multiplo mielomu. Veiksmes rādītāji ir zemāki pacientiem ar progresējošāku slimību vai ar reaktīviem cietiem vēža veidiem (piemēram, krūts vēzi, dzimumšūnu audzējiem). Recidīvu biežums pacientiem ar GVHD ir samazināts, bet kopējā mirstība palielinās, ja GVHD ir smaga. Intensīva zāļu terapija, efektīva GVHD profilakse, uz ciklosporīna bāzes balstīta ārstēšana un laba atbalstoša aprūpe (piemēram, antibiotikas, herpes simplex vīrusa un citomegalovīrusa profilakse) palielina ilgtermiņa izdzīvošanu pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas bez recidīva.