Glikogenožu patoģenēze

0. tipa glikogenoze

Glikogēna sintāze ir galvenais enzīms glikogēna sintēzē. Pacientiem glikogēna koncentrācija aknās ir samazināta, kas izraisa hipoglikēmiju tukšā dūšā, ketonēmiju un mērenu hiperlipidēmiju. Laktāta koncentrācija tukšā dūšā nepalielinās. Pēc pārtikas slodzes bieži rodas apgriezts vielmaiņas profils ar hiperglikēmiju un paaugstinātu laktāta līmeni.

I tipa glikogenoze

Glikozes-6-fosfatāze katalizē gan glikoneoģenēzes, gan glikogēna hidrolīzes galīgo reakciju un hidrolizē glikozes-6-fosfātu glikozē un neorganiskajā fosfātā. Glikozes-6-fosfatāze ir īpašs enzīms starp tiem, kas iesaistīti aknu glikogēna metabolismā. Glikozes-6-fosfatāzes aktīvais centrs atrodas endoplazmatiskā tīkla lūmenā, kas prasa visu substrātu un reakcijas produktu transportēšanu caur membrānu. Tādēļ enzīma vai substrāta nesējproteīna deficīts izraisa līdzīgas klīniskas un bioķīmiskas sekas: hipoglikēmiju pat pie mazākās bada glikogenolīzes un glikoneoģenēzes blokādes un glikogēna uzkrāšanās aknās, nierēs un zarnu gļotādā dēļ, kas noved pie šo orgānu disfunkcijas. Laktāta līmeņa paaugstināšanās asinīs ir saistīta ar glikozes-6-fosfāta pārpalikumu, kas nevar tikt metabolizēts par glikozi un tāpēc nonāk glikolīzes procesā, kuras galaprodukti ir piruvāts un laktāts. Šo procesu papildus stimulē hormoni, jo glikoze nenonāk asinīs. Arī citiem substrātiem, piemēram, galaktozei, fruktozei un glicerīnam, metabolismam par glikozi ir nepieciešama glikozes-6-fosfatāze. Šajā sakarā saharozes un laktozes uzņemšana arī izraisa laktāta līmeņa paaugstināšanos asinīs, tikai nedaudz palielinot glikozes līmeni. Glikolīzes stimulēšana izraisa glicerīna un acetil-CoA sintēzes palielināšanos - svarīgu substrātu un kofaktoru triglicerīdu sintēzei aknās. Laktāts ir konkurējošs urātu nieru kanāliņu sekrēcijas inhibitors, tāpēc tā satura palielināšanās izraisa hiperurikēmiju un hipourikozūriju. Turklāt intrahepatiskā fosfāta izsīkuma un paātrinātas adenīna nukleotīdu degradācijas rezultātā rodas urīnskābes hiperprodukcija.

II tipa glikogenoze

Lizosomu aD-glikozidāze ir iesaistīta glikogēna hidrolīzē muskuļos un aknās; tās deficīts noved pie nehidrolizēta glikogēna nogulsnēšanās muskuļu - sirds un skeleta - lizosomās, pakāpeniski izjaucot muskuļu šūnu metabolismu un novedot pie to nāves, ko pavada progresējošas muskuļu distrofijas aina.

III tipa glikogenoze

Amil-1,6-glikozidāze ir iesaistīta glikogēna metabolismā glikogēna "koka" atzarošanās punktos, pārveidojot sazaroto struktūru lineārā. Enzīms ir bifunkcionāls: no vienas puses, tas pārnes glikozila atlikumu bloku no viena ārējā atzarojuma uz citu (oligo-1,4-»1,4-glikantransferāzes aktivitāte), un, no otras puses, tas hidrolizē α-1,6-glikozīdu saiti. Enzīma aktivitātes samazināšanos pavada glikogenolīzes procesa pārkāpums, kas noved pie patoloģiskas struktūras glikogēna molekulu uzkrāšanās audos (muskuļos, aknās). Aknu morfoloģiskie pētījumi atklāj papildus glikogēna nogulsnēm nelielu tauku daudzumu un fibrozi. Glikogenolīzes procesa pārkāpumu pavada hipoglikēmija un hiperketonēmija, pret kurām bērni līdz 1 gada vecumam ir visjutīgākie. Hipoglikēmijas un hiperlipidēmijas veidošanās mehānismi ir tādi paši kā I tipa glikogenozes gadījumā. Atšķirībā no I tipa glikogenozes, III tipa glikogenozes gadījumā daudziem pacientiem laktāta koncentrācija ir normas robežās.

IV tipa glikogenoze

Amil-1,4:1,6-glikantransferāze jeb sazarojošais enzīms ir iesaistīts glikogēna metabolismā glikogēna "koka" sazarošanās punktos. Tas savieno vismaz sešu α-1,4 saistītu glikozīdisko atlikumu segmentu no glikogēna ārējām ķēdēm ar glikogēna "koku" ar α-1,6-glikozīdu saiti. Enzīma mutācija traucē normālas struktūras glikogēna - relatīvi šķīstošu sfērisku molekulu - sintēzi. Ar enzīma deficītu relatīvi nešķīstošs amilopektīns nogulsnējas aknu un muskuļu šūnās, kas noved pie šūnu bojājumiem. Enzīma specifiskā aktivitāte aknās ir augstāka nekā muskuļos, tāpēc ar tā deficītu dominē aknu šūnu bojājumu simptomi. Hipoglikēmija šajā glikogenozes formā ir ārkārtīgi reta un ir aprakstīta tikai slimības terminālajā stadijā klasiskajā aknu formā.

V tipa glikogenoze

Ir zināmas trīs glikogēna fosforilāzes izoformas - tās tiek ekspresētas sirds/nervu audos, aknās un muskuļu audos; tās kodē dažādi gēni. V tipa glikogenoze ir saistīta ar muskuļu enzīma miofosforilāzes izoformas deficītu. Šī enzīma deficīts izraisa samazinātu ATF sintēzi muskuļos glikogenolīzes traucējumu dēļ.

VII tipa glikogenoze

PFK ir tetramērisks enzīms, ko kontrolē trīs gēni. PFK-M gēns ir kartēts 12. hromosomā un kodē muskuļu apakšvienību; PFK-L gēns ir kartēts 21. hromosomā un kodē aknu apakšvienību; un PFK-P gēns 10. hromosomā kodē sarkano asinsķermenīšu apakšvienību. Cilvēka muskuļos tiek ekspresēta tikai M apakšvienība, un PFK izoforma ir homotetramērs (M4), savukārt eritrocītos, kas satur gan M, gan L apakšvienības, ir atrodamas piecas izoformas: divi homotetramēri (M4 un L4) un trīs hibrīdas izoformas (M1L3; M2L2; M3L1). Pacientiem ar klasisku PFK deficītu PFK-M mutācijas izraisa globālu enzīmu aktivitātes samazināšanos muskuļos un daļēju aktivitātes samazināšanos sarkanajās asinsķermenītēs.

IX tipa glikogenoze

Glikogēna sadalīšanos muskuļu audos un aknās kontrolē bioķīmisko reakciju kaskāde, kas noved pie fosforilāzes aktivācijas. Šajā kaskādē ietilpst enzīmi adenilātciklāze un fosforilāzes kināze (RNS). RNS ir dekaheksamēriska olbaltumviela, kas sastāv no apakšvienībām a, beta, gamma, sigma; alfa un beta apakšvienības ir regulatorās, gamma apakšvienības ir katalītiskās, sigma apakšvienības (kalmodulīns) ir atbildīgas par enzīma jutību pret kalcija joniem. Glikogenolīzes procesus aknās regulē glikagons, bet muskuļos - adrenalīns. Tie aktivizē membrānai piesaistīto adenilātciklāzi, kas pārvērš ATP par cAMP un mijiedarbojas ar cAMP atkarīgās proteīnkināzes regulatoro apakšvienību, kas noved pie fosforilāzes kināzes fosforilēšanas. Aktivētā fosforilāzes kināze pēc tam pārvērš glikogēna fosforilāzi tās aktīvajā konformācijā. Tieši šis process tiek ietekmēts IX tipa glikogenozē.