Ģeneralizētas lipodistrofijas cēloņi un patoģenēze

Ģeneralizētā lipodistrofijas sindroma cēlonis nav zināms. Slimības attīstību var izraisīt dažādi nelabvēlīgi faktori (infekcija, galvaskausa trauma, ķirurģiska iejaukšanās, grūtniecība un dzemdības, dažāda veida stresa situācijas). Dažos gadījumos slimības cēloni nevar noteikt. Ir zināmi gan iedzimta, gan iegūta ģeneralizēta lipodistrofijas sindroma gadījumi. Slimība galvenokārt rodas sievietēm un vairumā gadījumu izpaužas pirms 40 gadu vecuma sasniegšanas.

Lielākā daļa pētnieku pieturas pie ģeneralizētā lipodistrofijas sindroma izcelsmes "centrālās" teorijas. Šo teoriju pārliecinoši apstiprina virknes zinātnisku pētījumu rezultāti, ko 1963.-1972. gadā veica L. H. Luiss un līdzautori. Šie autori no ģeneralizētā lipodistrofijas sindroma pacientu urīna izolēja olbaltumvielu vielu, kas, sistemātiski ievadīta eksperimentāliem dzīvniekiem, izraisīja slimības klīnisko ainu, un, vienreizēji ievadīta cilvēkiem, izraisīja hipertrigliceridēmiju, hiperglikēmiju un hiperinsulinēmiju. Pēc autoru domām, šai vielai ir izteikta taukus mobilizējoša iedarbība un tā ir hipofīzes izcelsmes. Izolētā un attīrītā viela tika pētīta, izmantojot izoelektrisko fokusēšanu. Tika konstatēts, ka tā nav identiska nevienam no zināmajiem hipofīzes hormoniem, lai gan tai ir līdzīgas fizikāli ķīmiskās īpašības kā šai olbaltumvielu hormonu grupai. Turpmākajos gados šajos pētījumos tā pati viela tika atrasta dažu cukura diabēta pacientu urīnā, suņu un aitu hipofīzē un visbeidzot veselīgu cilvēku adenohipofīzē. Diemžēl aprakstītā peptīda kvantitatīva noteikšana veseliem cilvēkiem, pacientiem ar diabētu un pacientiem ar ģeneralizētu lipodistrofijas sindromu nav veikta, tāpēc pašlaik nevar apgalvot, ka tā pārmērīgais saturs organismā noved pie ģeneralizēta lipodistrofijas sindroma attīstības. Arī šī peptīda aminoskābju secība joprojām nav pētīta. Mūsu institūtā kopīgi ar Ju. M. Kedu veiktie pētījumi parādīja, ka pacientu ar ģeneralizētu lipodistrofijas sindromu plazmā patiešām ir paaugstināta lipolītiskā aktivitāte, kas liecina par faktora ar taukus mobilizējošām īpašībām klātbūtni šo pacientu asinīs.

Tiek izteikts pieņēmums par augšanas hormona sekrēcijas palielināšanos ģeneralizētas lipodistrofijas sindroma gadījumā. Tomēr lielākā daļa pētnieku ir konstatējuši normālu augšanas hormona saturu pacientu plazmā. Eksperimentālās endokrinoloģijas institūtā veiktajā pētījumā par hipofīzes augšanas hormona rezervēm pacientiem ar ģeneralizētas lipodistrofijas sindromu nevienai no pārbaudītajām sievietēm netika atklātas novirzes no normas. Tāpēc mēs uzskatām, ka kvantitatīvs augšanas hormona sekrēcijas pārkāpums nepiedalās ģeneralizētas lipodistrofijas sindroma patoģenēzē. Tajā pašā laikā jautājums par augšanas hormona ar izmainītām bioloģiskām īpašībām sekrēciju, kā arī jautājums par augšanas hormona metabolisma traucējumiem paliek atklāts. Ir zināms par cilvēka augšanas hormona molekulas fragmenta esamību, kam ir izteikta taukus mobilizējoša aktivitāte, bet kam pilnībā nepiemīt augšanu stimulējoša iedarbība.

Uzmanības vērti ir nesen iegūtie dati, ka galvenos ģeneralizētas lipodistrofijas simptomus var izraisīt α-proteāzes inhibitoru lietošana klīniskajā ārstēšanā. Tādējādi Sugg A. et al. parādīja, ka, lietojot šīs zāles AIDS pacientiem, attīstās lipodistrofija, hiperinsulinisms un ogļhidrātu metabolisma traucējumi, t.i., tipiska ģeneralizētas lipodistrofijas klīniskā aina. Šo simptomu attīstības mehānismi vēl nav noskaidroti.

Vairāki pētnieki dod priekšroku ģeneralizētas lipodistrofijas ģenēzes "perifērajai" teorijai. Zemādas tauku nogulsnēšanās neesamība, viņuprāt, var būt saistīta ar fermentatīvu defektu - iedzimtu triglicerīdu receptoru neesamību adipocītos un, iespējams, arī ar citiem iemesliem. Šķiet, ka abas šīs teorijas nav savstarpēji izslēdzošas. Visticamāk, ģeneralizētas lipodistrofijas sindroms ir heterogēns, jo jebkurš iemesls, kas izraisa adipocītu nespēju nogulsnēt neitrālos taukus, automātiski noved pie lipoatrofijas, hiperlipidēmijas un kompensējošas hroniskas endogēnas hiperinsulinēmijas attīstības, kam seko hormonālu un vielmaiņas reakciju kaskādes attīstība, kas veido slimības klīnisko ainu.

Ģeneralizētas lipodistrofijas patoģenēze

Pašlaik par ģeneralizētā lipodistrofijas sindroma patoģenēzi ir maz zināms. Nezināmu iemeslu dēļ organisms zaudē spēju uzkrāt neitrālos taukus tauku depo, kā rezultātā attīstās ģeneralizēta lipoatrofija un ievērojama hiperlipidēmija. Šajā gadījumā lipīdi acīmredzot pārstāj būt enerģijas substrāts, to izmantošana ievērojami palēninās, un aknas un kuņģa-zarnu trakts kļūst par vienīgo eliminācijas ceļu. Parādās priekšnoteikumi taukainās aknu distrofijas attīstībai. Hiperinsulinēmija rodas sekundāri, lai atjaunotu neitrālo tauku nogulsnēšanās procesus adipocītos. Tomēr šī reakcija kā kompensējoša reakcija nespēj normalizēt taukaudu funkcionālo aktivitāti. Tā rezultātā saglabājas ģeneralizētā lipodistrofijas sindroma kardinālās pazīmes - lipodistrofija un hiperlipidēmija, un pavadošā hiperinsulinēmija no kompensējoša mehānisma pārvēršas pretējā, veicinot lipīdu sintēzes paātrināšanos un palielināšanos aknās. Stāvokli pasliktina insulīna rezistences pievienošana, kam seko insulīnrezistentas hiperglikēmijas attīstība.

Hroniskai endogēnai hiperinsulinēmijai ģeneralizētas lipodistrofijas sindroma gadījumā, šķiet, ir sarežģīta izcelsme. Kā liecina pētījumi, kas veikti ar indivīdiem ar mērenu ogļhidrātu nepanesību, hiperinsulinēmija attīstās ne tikai aizkuņģa dziedzera beta šūnu pārmērīgas insulīna ražošanas rezultātā, bet arī šī hormona metabolisma traucējumu rezultātā. Parasti 50–70% insulīna tiek iznīcināti aknās. Aknu audu funkcionālās aktivitātes samazināšanās ģeneralizētas lipodistrofijas sindroma gadījumā to taukainās deģenerācijas dēļ noved pie samazinātas insulīna ekstrakcijas ar hepatocītiem un palielināta insulīna satura perifērajās asinīs. Kā zināms, noteikta daļa insulīna degradācijas notiek ar receptoru starpniecību, un insulīna receptori acīmredzot var būt plazmā esošā hormona rezervuārs. Tādēļ zināms insulīna receptoru skaita vai to afinitātes pret insulīnu samazinājums, kas rodas ģeneralizētas lipodistrofijas sindroma gadījumā, var arī veicināt hormona koncentrācijas palielināšanos asinīs.

Mūsu novērojumi ir ļāvuši daļēji izskaidrot vairāku klīnisko pazīmju attīstību ģeneralizētā lipodistrofijas sindroma gadījumā. Tādējādi skeleta muskuļu hipertrofija, mērens prognātisms, visceromegālija, augšanas ataugšana dažiem pacientiem pieaugušā vecumā, pārmērīga zemādas tauku attīstība vietās, kur tie joprojām var nogulsnēties (aptuveni pusei mūsu pacientu sejas un kakla rajonā), kas raksturīga šai slimībai, kā minēts iepriekš, ir izskaidrojama ar hroniskas endogēnas hiperinsulinēmijas klātbūtni. Insulīnam piemīt izteikta anaboliska un zināma augšanas aktivitāte. Turklāt pastāv pieņēmumi par iespējamo pārmērīga insulīna cirkulācijas ietekmi uz specifiskiem insulīnam līdzīgo augšanas faktoru audu receptoriem, kuru ķīmiskā struktūra ir līdzīga insulīnam. Ir iegūti eksperimentāli dati par insulīna un insulīnam līdzīgo augšanas faktoru savstarpējo mijiedarbību ar otra specifiskajiem receptoriem.

Šajā sakarā interesanti ir mūsu novērojumi par hiperinsulinēmijas un olnīcu funkcionālā stāvokļa, kā arī hiperinsulinēmijas un prolaktīna sekrēcijas saistību. Ārzemēs veiktie klīniskie pētījumi ir atklājuši tiešu saistību starp testosterona līmeni un insulīna saturu sieviešu ar olnīcu policistisko slimību asinīs. Tajā pašā laikā ir eksperimentāli dati, kas liecina par insulīna spēju stimulēt androgēnu sekrēciju olnīcu stromā un tekulu audos cilvēkiem.

E. I. Adaši un līdzautoru darbi demonstrēja insulīna modelēšanas lomu saistībā ar hipofīzes priekšējās daļas jutību pret gonadotropīnu atbrīvojošo hormonu. Tie paši autori konstatēja insulīna tiešu stimulējošo iedarbību uz adenohipofīzes laktotrofiem un gonadotrofiem. Ir arī klīniski dati par saistību starp prolaktīna hipersekrēciju un insulīnu. Tādējādi sievietēm ar mērenu hiperprolaktinēmiju tika konstatēta ticama imūnreaktīvā insulīna līmeņa paaugstināšanās pēc ēdienreizēm. Iesniegtie dati liecina par sarežģītu hipotalāma-hipofīzes-olnīcu traucējumu ģeneralizētu lipodistrofijas sindromu.

V. G. Baranovs un līdzautori uzskata, ka ģeneralizētais lipodistrofijas sindroms ir policistisko olnīcu sindroma veids. Ņemot vērā esošo ciešo saistību starp ģeneralizēto lipodistrofijas sindromu un olnīcu funkcionālo stāvokli, mēs nevaram piekrist šim viedoklim. Policistisko olnīcu sindroms ģeneralizētā lipodistrofijas sindromā ir sekundārs un acīmredzot to izraisa hiperinsulinēmija. Literatūrā aprakstīti vairāki smagas insulīna rezistences sindromi (tostarp ģeneralizētais lipodistrofijas sindroms), ko bieži pavada olnīcu policistisko slimību. Fakts, ka hiperandrogēna olnīcu disfunkcija attīstās tikai dažiem pacientiem ar ģeneralizētu lipodistrofijas sindromu, norāda uz ģeneralizētā lipodistrofijas sindroma neatkarību kā nozoloģisku vienību. M. E. Bronšteina veiktajā pacientu ar ģeneralizētu lipodistrofijas sindromu olnīcu morfoloģiskajā pētījumā, kuras tika operētas olnīcu hiperandrogenisma dēļ, šiem pacientiem tika atklāta izteikta stromas tekomatozi ar raksturīgām morfoloģiskām iezīmēm, kas rodas tikai ģeneralizēta lipodistrofijas sindroma gadījumā. Tāpēc, mūsuprāt, būtu pareizi neuzskatīt ģeneralizēto lipodistrofijas sindromu par Stein-Leventhal sindroma variantu, bet, gluži pretēji, uzskatīt hiperandrogēnu olnīcu disfunkciju, kas novērota ģeneralizētā lipodistrofijas sindromā, par specifisku olnīcu policistisko slimību formu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vispārējās lipodistrofijas patoloģiskā anatomija

Morfoloģiskā pētījumā par adipocītu šūnām pacientiem ar ģeneralizētu lipodistrofijas sindromu lipoatrofijas zonās tika atrastas nenobriedušas tauku šūnas. Kad šīs šūnas tika transplantētas veseliem cilvēkiem, transplantētie adipocīti nobriedās un sāka normāli funkcionēt, veidojot taukaudus. Ģeneralizētas lipodistrofijas sindroma gadījumā novēro endokrīno dziedzeru un iekšējo orgānu hipertrofiju un hiperplāziju, patiesu skeleta muskuļu hipertrofiju, locītavu skrimšļu, kapsulu un saišu sabiezējumu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]