Profilaktiska galvassāpju ārstēšana

Profilaktiskas zāles galvassāpju ārstēšanai

Tā sauktie antiserotonīna medikamenti bija pirmās zāles, ko lietoja migrēnas lēkmju novēršanai. Tos turpina lietot līdz pat šai dienai. Metisergīds ir ergota atvasinājums, kam ir sarežģīta ietekme uz serotonīnerģisko un citu neirotransmiteru sistēmu. Arī citi antiserotonīna medikamenti, piemēram, ciproheptadīns, pizotifēns un lizurīds, spēj novērst migrēnas lēkmes. Tricikliskais antidepresants amitriptilīns ir arī efektīvs migrēnas profilaktisks līdzeklis. Turklāt šī zāļu iedarbība nav atkarīga no to antidepresīvās darbības. Visu šo zāļu kopīga iezīme ir spēja bloķēt 5-HT2A _receptorus.

Ir labi zināms, ka metisergīds spēj bloķēt asinsvadu un neasinsvadu gludo muskuļu kontrakcijas, iedarbojoties uz 5-HT receptoriem. Tomēr maz ticams, ka šo receptoru blokāde izskaidro antiserotonīna līdzekļu terapeitisko efektu, jo citiem 5-HT receptoru antagonistiem, piemēram, mianserīnam, ketanserīnam un ICI 169,369, nav profilaktiskas ietekmes uz migrēnu. Tiek pieņemts, ka metisergīda un tā aktīvā metabolīta metilergometrīna vazokonstriktora darbība izskaidro tā terapeitisko aktivitāti. Neirogēnā iekaisuma inhibīcija, ilgstoši lietojot metisergīdu, var arī izskaidrot tā spēju novērst migrēnas lēkmes.

_{Fozards un Kalkmans (1994) ieteica, ka 5- HT2B} un, iespējams, 5-HT2C _receptoru aktivācijai var būt izšķiroša loma migrēnas lēkmes sākumā. Šī hipotēze balstījās uz metahlorfenilpiperazīna, šo receptoru agonista, spēju izraisīt migrēnas lēkmes kontroles grupā un migrēnas pacientiem, kā arī uz to, ka vairāku profilaktisko pretmigrēnas līdzekļu devas korelēja ar to spēju bloķēt 5-HT2B _receptorus. Šī korelācija tika konstatēta tādiem klasiskiem 5-HT2B _receptoru antagonistiem kā metisergīds, pizotifēns, Org GC 94, ciproheptadīns, mianserīns, kā arī līdzekļiem, kas parasti nepieder šai grupai, piemēram, amitriptilīns, hlorpromazīns, propranolols. Papildu arguments bija, ka ketanserīns un pindolols, kuriem nepiemīt pretmigrēnas aktivitāte, ir vāji 5-HT2B _receptoru antagonisti. Turklāt visos pārbaudītajos asinsvados tika konstatēta 5-HT2B receptoru mRNS, un šo receptoru aktivācija izraisīja endotēlija atkarīgu vazodilatāciju, galvenokārt slāpekļa oksīda izdalīšanās dēļ. Tas savukārt var aktivizēt un sensibilizēt trigeminovaskulāros neironus un ierosināt ar migrēnu saistītu neirogēnu iekaisuma procesu _.

GABAerģiskie līdzekļi

Valproiskābei ir dažāda ietekme uz neirotransmiteru mediētiem un neirotoniskiem šūnu procesiem, un tāpēc tai var būt terapeitiska iedarbība dažādās klīniskās situācijās. GABAerģiskās pārraides pastiprināšana, iespējams, ir tās vispazīstamākā darbība. Valproiskābe paaugstina GABA līmeni smadzenēs, stimulējot GABA sintezējošo enzīmu glutamāta dekarboksilāzi un nomācot enzīmu aktivitāti, kas metabolizē GABA. Turklāt valproiskābe modulē vairākas citas neirotransmiteru sistēmas, tostarp tās, kas kā mediatorus izmanto ierosinošās un inhibējošās aminoskābes, serotonīnu, dopamīnu un enkefalīnus, lai gan joprojām nav zināms, vai šī iedarbība ir saistīta ar tiešu valproiskābes iedarbību vai arī to mediē uzlabota GABAerģiskā pārraide. Terapeitiskās koncentrācijās valproiskābe nomāc ilgstošas atkārtotas izlādes, ko izraisa kortikālo un mugurkaula neironu depolarizācija pelēm (McLean, Macdonald, 1986). Šī iedarbība acīmredzot ir saistīta ar sprieguma atkarīgo nātrija kanālu atjaunošanās palēnināšanos pēc to inaktivācijas.

Valproiskābes efektivitāti kā pretmigrēnas līdzekli var izskaidrot ar tās iedarbību dažādos migrēnas kaskādes līmeņos. Piemēram, valproiskābes izraisītā GABAerģiskās pārraides pastiprināšanās var nomākt patoloģiskos procesus garozā, kas, iespējams, ir migrēnas auras pamatā. Ir arī pierādīts, ka valproiskābe samazina plazmas olbaltumvielu ekstravazāciju grauzēju neirogēnā meningītu iekaisuma modelī. Šo efektu bloķē GABA _A receptoru antagonists bikukulīns, bet to atdarina zāles, kas iedarbojas uz GABA _A receptoru kompleksu, tostarp muscimols, benzodiazepīni, zolpidems un neirosteroīds alopregnanolons. Astes trijzaru kodola līmenī, kur galvenokārt beidzas meningeālās aferentās šķiedras, ir pierādīts, ka valproiskābe samazina I un II slāņa neironu aktivāciju pēc kapsaicīna intracisternālas ievadīšanas. Šķiet, ka šo efektu mediē GABA receptori, jo to atdarina butalbitāls un alopregnanolons, bet bloķē GABA _A receptoru antagonists bikukulīns.

Strukturāli gabapentīns ir GABA, kas kovalenti saistīts ar lipofīlu cikloheksāna gredzenu. Atšķirībā no GABA, gabapentīns viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Lai gan gabapentīns tika izstrādāts kā centrāli iedarbojošs GABA receptoru agonists, tas nesaistās ar GABA receptoriem un neatdarina GABA darbību, kad tas tiek jonoforētiski piegādāts neironiem primārajā kultūrā. Šķiet, ka gabapentīns darbojas, pastiprinot GABA izdalīšanos, izmantojot nezināmus mehānismus. Tā molekulārie mērķi var būt tuvu vai identiski vietai, kas atgādina L-aminoskābju transporta proteīnu. Gabapentīnam nav pastāvīgas ietekmes uz ilgstošu atkārtotu neironu aktivāciju un tam nav būtiskas ietekmes uz kalcija kanālu funkciju. Zāles neiedarbojas uz neirotransmiteru receptoriem vai jonu kanālu saistīšanās vietām. Tā kā gabapentīns, šķiet, palielina sinaptisko GABA līmeni, tā iedarbību, visticamāk, mediē GABA receptori, un tāpēc tā var līdzināties valproiskābes ietekmei uz galvassāpēm.

Karbamazepīna un fenitoīna lietošana migrēnas profilaksei ir balstīta uz nepierādītu hipotēzi, ka migrēna ir saistīta ar epilepsiju. Karbamazepīns ir iminostilbēns ar struktūru, kas atgādina tricikliskos antidepresantus un fenitoīnu. Tā darbības mehānisms nav pilnībā izprasts. Ir pierādīts, ka karbamazepīns ir efektīvs vairākos dažādos epilepsijas eksperimentālos modeļos. Fenitoīns kavē elektrošoka izraisītas epileptiskās aktivitātes izplatīšanos, samazinot membrānas uzbudināmību. Tā spēja samazināt poetetānisko potenciāciju žurku stellātu ganglijā un muguras smadzenēs var norādīt uz iespējamiem papildu mehānismiem neiralģiju ārstēšanā.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL, kam piemīt pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža iedarbība, tiek plaši izmantoti gan galvassāpju mazināšanai, gan to profilaksei. Šīs zāles bloķē ciklooksigenāzi, kas pārvērš arahidonskābi prostaglandīnos un tromboksānā, bet minimāli ietekmē lipoksigenāzi, kas nodrošina leikotriēnu veidošanos. Lielākā daļa mūsdienu NPL inhibē 1. un 2. tipa ciklooksigenāzi. Tiek uzskatīts, ka 2. tipa ciklooksigenāzes inhibīcija vismaz daļēji mediē NPL pretdrudža, pretsāpju un pretiekaisuma iedarbību, savukārt 1. tipa ciklooksigenāzes inhibīcija izraisa nevēlamas blakusparādības (galvenokārt kuņģa čūlu), kas saistītas ar prostaglandīnu un tromboksāna veidošanās samazināšanos. Lai gan aspirīnam, indometacīnam un ibuprofēnam ir lielāka afinitāte pret 1. tipa ciklooksigenāzi nekā pret 2. tipa ciklooksigenāzi, diklofenaks un naproksēns ar vienādu intensitāti inhibē abas enzīma izoformas. Zāles, kas priekšroku dod 2. tipa ciklooksigenāzes bloķēšanai, pašlaik netiek izmantotas galvassāpju ārstēšanai. Osteoartrīta ārstēšanai lieto meloksikāmu un citas zāles, kurām in vitro ir pierādīta zināma selektivitāte pret COX-2.

NPL ietver salicilskābes, tostarp aspirīnu, kas neatgriezeniski acetilē COX, un vairākas citas organisko skābju klases, tostarp propionskābes atvasinājumus (piemēram, ibuprofēnu, naproksēnu, ketoprofēnu, flurbiprofēnu), etiķskābes atvasinājumus (piemēram, indometacīnu un diklofenaku) un enolīnskābes (piemēram, piroksikāmu), kas visas konkurē ar arahidonskābi par COX aktīvajām vietām. Lai gan acetaminofēnam ir vāja pretiekaisuma iedarbība un tas ir efektīvāks kā pretdrudža un pretsāpju līdzeklis, tam nav dažu NPL blakusparādību, piemēram, kuņģa-zarnu trakta bojājumu vai trombocītu agregācijas blokādes.

NPL parasti klasificē kā vieglus pretsāpju līdzekļus, taču sāpju veids un intensitāte ir svarīgi faktori, novērtējot pretsāpju aktivitāti. Piemēram, NPL ir pārāki par opioīdiem dažu pēcoperācijas sāpju formu gadījumā. Tie ir arī īpaši efektīvi, ja iekaisums sensibilizē sāpju receptorus pret mehāniskiem un ķīmiskiem stimuliem, kas parasti ir nesāpīgi. Šī sensibilizācija, visticamāk, ir saistīta ar C šķiedrās esošā polimodālā nociceptora ierosmes sliekšņa samazināšanos. Nozīme var būt arī muguras smadzeņu centrālo neironu paaugstinātai uzbudināmībai. Lai gan precīzs NPL darbības mehānisms uz centrālajām struktūrām nav zināms, šīs zāles var kavēt prostaglandīnu sintēzi smadzeņu neironos, palēninot norepinefrīna un serotonīna cirkulāciju un bloķējot serotonīna izdalīšanos, reaģējot uz sāpīgiem stimuliem. Ir arī pierādīts, ka aspirīns un ketorolaks kaķiem kavē trijzaru nerva astes kodolu.

No plazmas kininogēna izdalītais bradikinīns un citokīni, piemēram, audzēja nekrozes faktors, interleikīns-1, interleikīns-8, ir īpaši svarīgi ar iekaisumu saistītu sāpju attīstībā. Šīs vielas veicina prostaglandīnu un, iespējams, citu hiperalgēziju izraisošu vielu izdalīšanos. Sāpju sindroma patogenezē var piedalīties arī neiropeptīdi, piemēram, viela P un CGRP. Ir pierādīts, ka indometacīns un acetilsalicilskābe bloķē meningeālu neirogēnu iekaisumu pēc trijzaru ganglija stimulācijas vai vielas P ievadīšanas. Šī inhibējošā iedarbība tiek novērota 5 minūšu laikā pēc trijzaru ganglija stimulācijas, kas izslēdz inducējamā COX-2 būtisku lomu NPL darbības mehānismā šajā modelī.

Opioīdi

Opioīdi samazina reakciju uz sāpju stimuliem, iedarbojoties uz dažādām CNS zonām, tostarp periakveduktālo pelēko vielu, rostrāli-ventrālo iegareno smadzeņu daļu, melno vielu un muguras smadzeņu aizmugurējo ragu. Vairākas galveno opioīdu receptoru kategoriju apakšklases ietekmē endogēno ligandu iedarbību. Ir identificētas trīs atšķirīgas endogēno peptīdu saimes: enkefalīni, endorfīni un idinorfīni. Katrs no šiem peptīdiem ir atvasināts no atšķirīga prekursora un tam ir atšķirīgs izplatījums smadzenēs.

Lai gan morfīns ir relatīvi selektīvs pret mu receptoriem, tas var mijiedarboties ar citiem receptoru veidiem, īpaši lielās devās. Lielākā daļa klīniski lietoto opioīdu, tostarp meperidīns, ir relatīvi selektīvi pret mu receptoriem, kas atspoguļo to tuvumu morfīnam. Kodeīnam ir ļoti zema afinitāte pret opioīdu receptoriem, un tā pretsāpju iedarbība ir saistīta ar tā pārvēršanos morfīnā. Propoksifēns arī priekšroku dod mu receptoriem, lai gan mazāk selektīvi nekā morfīns, radot pretsāpju efektus un citus centrālus efektus, kas līdzīgi morfīnam līdzīgiem opioīdiem. Lai gan ir izstrādāti ļoti selektīvi mu receptoru agonisti, antagonisti ir noderīgāki šo receptoru identificēšanā. Izmantojot antagonistus, pētnieki ir noskaidrojuši, ka morfīns rada pretsāpju efektu vai nu mugurkaula (mu2), vai supraspinālā (mu2) līmenī. Sistēmiski ievadīts, morfīns galvenokārt iedarbojas uz supraspinālajiem mu2 receptoriem. Tajā pašā laikā elpošanas nomākums un aizcietējumi, kas saistīti ar pavājinātu kuņģa-zarnu trakta kustīgumu, galvenokārt tiek izskaidroti ar tā iedarbību uz mu2 receptoriem.

Muguras smadzenēs un, iespējams, arī trijzaru nerva kodolā opioīdu iedarbību mediē inhibējošo receptoru aktivācija, kas atrodas presinaptiski uz primārajām aferentajām šķiedrām, un projekcijas neironu postsinaptiskā hiperpolarizācija. Morfīns bloķē eksogēni ievadītas vielas P iedarbību, inhibējot postsinaptisko iedarbību uz spinotalāma trakta interneironiem un projekcijas neironiem, kas sūta neceptīvu informāciju uz augstākiem smadzeņu centriem. Turklāt perifērie receptori modulē mazo aferento galu uzbudināmību, kas inervē iekaisušos audus un mazina hiperalgēziju.

Periakeduktālajā pelēkajā vielā opioīdu agonisti netieši aktivizē bulbospinālos traktus un rostrālās projekcijas uz priekšsmadzenēm un modulē aferentu plūsmu uz smadzeņu stumbra struktūrām.

Tricikliskie antidepresanti

Antidepresanti jau daudzus gadus tiek lietoti sāpju ārstēšanā, pamatojoties uz to, ka tie mazina saistīto depresiju. Tomēr fakts, ka amitriptilīns ir vienīgais antidepresants, kas pierādīti novērš migrēnas lēkmes, liek domāt, ka pretmigrēnas iedarbība nav saistīta ar antidepresantu. Sākotnēji tika uzskatīts, ka tricikliskie antidepresanti savu terapeitisko efektu panāk, palielinot norepinefrīna un serotonīna koncentrāciju sinaptiskajā spraugā, izraisot adaptīvas izmaiņas postsinaptiskajos receptoros, tostarp beta-adrenerģiskajos receptoros un 5-HT2 _receptoros. Imipramīns un selektīvais serotonīna atpakaļsaistes inhibitors fluoksetīns darbojas līdzīgi amitriptilīnam, bet tiem ir tikai minimāla profilaktiska ietekme uz migrēnu.

Tika izteikts pieņēmums, ka amitriptilīna iedarbību varētu izskaidrot ar 5-HT2A _receptoru blokādi, tomēr, kā liecina pētījumi, antiserotonīna zāļu darbība nav saistīta ar šāda veida receptoru blokādi. Kā iespējams darbības mehānisms tika apsvērta arī asinsvadu 5-HT2B receptoru blokāde _. Interesanti ir dati, ka amitriptilīns vājina iekaisuma hiperalgēziju žurkām mehānisma dēļ, kas nav saistīts ar monoamīnu atpakaļsaistīšanas inhibīciju, iespējams, NMDA receptoru blokādes dēļ. Šī darbības mehānisma nozīmīgumu apstiprina dati, ka citi tricikliskie antidepresanti, piemēram, desipramīns, kā arī ciproheptadīns un karbamazepīns, noteiktā koncentrācijā samazina intracelulārā Ca2 ⁺ palielināšanos neironu kultūrās, ko mediē NMDA receptoru aktivācija.

Kalcija kanālu antagonisti

Kalcija kanālu antagonisti (kalcija antagonisti), kas pazīstami arī kā lēno kanālu inhibitori vai Ca2 ⁺ iekļūšanas blokatori, ir heterogēna zāļu grupa, kas ietver vairākas zāļu klases, kas bloķē dažāda veida Ca2 ⁺ kanālus. Kalcija kanālu antagonistu lietošanas kā migrēnas lēkmju profilakses līdzekļu pamatojums bija to spēja novērst smadzeņu asinsvadu spazmas un aizsargāt nervu šūnas no hipoksijas, kas, domājams, rodas migrēnas lēkmju laikā. Tomēr tagad šīs parādības tiek uzskatītas par mazāk nozīmīgām migrēnas gadījumā. Nimodipīns ir efektīvāks par flunarizīnu, novēršot kalcija izraisītas smadzeņu un temporālo artēriju spazmas cilvēkiem. Tomēr tas ir pretrunā ar datiem, kas liecina, ka flunarizīns ir visefektīvākais kalcija kanālu antagonists migrēnas lēkmju novēršanā, savukārt nimodipīna efektivitāte labākajā gadījumā ir minimāla. Tas dod pamatu pieņemt, ka flunarizīna iedarbība ir saistīta ar tā tiešo iedarbību uz centrālo nervu sistēmu.

Kalcija kanālu blokāde nav vienīgais flunarizīna darbības mehānisms, kas mijiedarbojas arī ar centrālajiem histamīnerģiskajiem, dopamīnerģiskajiem un serotonīnerģiskajiem receptoriem. Tiek pieņemts, ka kalcija kanālu antagonisti novērš migrēnas lēkmes, nomācot kortikālo izplatīšanās depresiju (CSD), kas ir iespējams migrēnas lēkmju cēlonis. Tomēr tikai lielas flunarizīna devas spēja paaugstināt CSD slieksni, un citos pētījumos šos datus neizdevās reproducēt. Kalcija kanālu antagonistu intraventrikulāra ievadīšana pelēm izraisīja analgēziju, taču šajā modelī nimodipīns bija efektīvāks par flunarizīnu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Beta blokatori

Beta blokatoru spēju novērst migrēnas lēkmes nejauši atklāja zinātnieki, kuri ziņoja par migrēnas smaguma samazināšanos pacientam ar stenokardiju, kurš lietoja propranololu. Daudzi klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši propranolola un citu beta blokatoru, tostarp nadolola, metoprolola un timolola, efektivitāti. Turpretī vairākas citas zāles, tostarp acetabutolols, oksprenolols, alprenolols un pindolols, ir izrādījušās neefektīvas migrēnas gadījumā. Šajā sakarā tiek pieņemts, ka tikai tām zālēm, kurām trūkst iekšējas simpatomimētiskas aktivitātes, ir pretmigrēnas iedarbība.

Daži beta blokatori mijiedarbojas ar 5-HT1A _receptoriem gan dzīvnieku, gan cilvēku smadzenēs. Šo receptoru stimulēšana uz raphe kodolu serotonīnerģiskajiem neironiem kavē to izdalīšanos. Propranolols var bloķēt 5-HT1A receptoru agonistu inhibējošo iedarbību. Tomēr beta blokatoru afinitāte pret 5-HT1A receptoriem ievērojami atšķiras _.Piemēram, pindolols, zāles, kurām ir īpaši izteikta īpašība šajā jomā, nepiemīt pretmigrēnai. Turpretī vairākiem beta blokatoriem, kuriem piemīt pretmigrēnai līdzīga aktivitāte, tostarp propranololam un timololam, ir tikai mērena afinitāte pret 5-HT1A _receptoriem. Līdz ar to nav korelācijas starp afinitāti pret šāda veida receptoriem un pretmigrēnai līdzīgu aktivitāti. Turklāt atenolols nemijiedarbojas ar visiem 5-HT1A receptoru apakštipiem, bet, kā liecina divi neatkarīgi klīniskie pētījumi, ir efektīvs pretmigrēnas līdzeklis. Tādējādi dažu beta blokatoru pretmigrēnas iedarbību nevar izskaidrot tikai ar to spēju bloķēt 5-HT1A receptorus.

Saskaņā ar dažiem datiem, beta blokatoru pretmigrēnas efektu var izskaidrot ar to ietekmi uz centrālajām kateholamīnerģiskajām sistēmām. Pētot kontingentu negatīvo novirzi (KNN) - lēnu negatīvu smadzeņu potenciālu, kas saistīts ar notikumiem, kas reģistrēts, izmantojot virsmas elektrodus uzdevuma izpildes laikā uz vienkāršu psihomotorisku reakciju ar brīdinājuma stimulu -, tika pierādīts, ka neārstētiem migrēnas pacientiem, salīdzinot ar veseliem indivīdiem un indivīdiem, kas cieš no spriedzes galvassāpēm, šis potenciāls ir ievērojami palielināts, un tā izzušana ir vājināta. Tomēr, ārstējot ar beta blokatoriem, KNN normalizējas. Tas norāda, ka šo zāļu spēju novērst migrēnas lēkmes var izskaidrot ar to ietekmi uz centrālo nervu sistēmu. Tomēr jāatzīmē, ka, lai gan atenolols slikti iekļūst hematoencefāliskajā barjerā, tas ir diezgan efektīvs pretmigrēnas līdzeklis. Tādējādi beta blokatoru darbības mehānisms migrēnas gadījumā joprojām nav skaidrs.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Dopamīna receptoru antagonisti

Fenotiazīniem, piemēram, hlorpromazīnam vai prohlorperazīnam, ir trīs gredzenu struktūra, kurā divi benzola gredzeni ir savienoti ar sēra un slāpekļa atomiem, un no slāpekļa atoma stiepjas oglekļa sānu ķēde. Pastāvīgi paplašinātajā heterociklisko neiroleptiķu grupā ietilpst arī entasiomēriski aizvietoti benzamīdi, tostarp metoklopramīds, ko plaši lieto kuņģa-zarnu trakta slimību ārstēšanā. Fenotiazīni un benzamīdi ir dopamīna receptoru antagonisti ar plašu farmakoloģiskās aktivitātes spektru. Tiem piemīt arī dažādas intensitātes bloķējoša iedarbība uz serotonīna un histamīna receptoriem, adrenerģiskajiem un holīnerģiskajiem receptoriem.

Fenotiazīni un benzamīdi bloķē apomorfīna un dažu melnā rudzu grauda alkaloīdu izraisītu sliktu dūšu un vemšanu, kas mijiedarbojas ar centrālajiem dopamīna receptoriem iegarenās smadzenes hemoreceptoru trigera zonā. Vairumam neiroleptisko līdzekļu pretvemšanas efekts rodas mazās devās. Neiroleptiskie līdzekļi nebloķē vemšanu izraisošu zāļu vai citu faktoru ietekmi, kas rodas to darbības dēļ uz mezglaino gangliju vai lokāli uz kuņģa-zarnu traktu, lai gan ļoti aktīvi piperazīni un butirofenoni dažreiz mazina vestibulārā aparāta stimulācijas izraisītu sliktu dūšu.

Lai gan fenotiazīnu darbības mehānisms migrēnas gadījumā nav zināms, tiek uzskatīts, ka hlorpromazīns var ietekmēt serotonerģisko pārnešanu. Vēl viens iespējamais skaidrojums ir tāds, ka antipsihotiskais efekts izraisa vienaldzību pret sāpēm, kas noved pie to pavājināšanās.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Citas vielas

Litijs. Vieglākais no sārmu metāliem, tam ir kopīgas īpašības ar nātrija un kālija joniem. Lai gan dzīvnieku audos ir atrodams neliels litija daudzums, tā fizioloģiskā loma joprojām nav zināma. Divi litija sāļi, litija karbonāts un litija citrāts, pašlaik tiek izmantoti kā terapeitiski līdzekļi. Terapeitiskās koncentrācijās litija joniem (Li ⁺ ) nav būtiskas psihotropas ietekmes uz veseliem cilvēkiem, kas tos atšķir no citiem psihotropiem līdzekļiem. Litija sāļi psihiatrijā tika ieviesti 1949. gadā mānijas ārstēšanai. Lai gan to precīzs darbības mehānisms nav zināms, ir pētīti daudzi to šūnu darbības aspekti. Svarīga Li ⁺ iezīme, kas to atšķir no nātrija un kālija joniem, ir nelielais gradients sadalījumā pa bioloģiskajām membrānām. Lai gan litijs var aizstāt nātriju darbības potenciāla ģenerēšanā nervu šūnā, to nevar uzskatīt par atbilstošu substrātu Na ⁺ sūknim un tāpēc tas nevar uzturēt membrānas potenciālu. Joprojām nav skaidrs, vai pastāv mijiedarbība starp Li ⁺ un citu monovalentu vai divvērtīgu katjonu transportu nervu šūnās.

Litijs var traucēt neironu pārraidi, ietekmējot neirotransmiterus, receptorus un otro kurjera sistēmu. Piemēram, tiek uzskatīts, ka litija antidepresīvā, antimāniskā un profilaktiskā antimigrēna iedarbība ir saistīta ar tā ietekmi uz serotonīnerģisko pārraidi. Ir arī pierādīts, ka litijs var ietekmēt peptīdu koncentrāciju dažādās žurku smadzeņu zonās. Tādējādi ilgstoša litija lietošana palielina P vielas līdzīgu imūnreaktivitāti striatumā, nucleus accumbens un frontālajā garozā, bet ne hipotalāmā, hipokampā vai smadzeņu stumbrā. Ir arī atklāts, ka litijs bloķē cūkas izolētās oftalmoloģiskās artērijas paplašināšanos, ko izraisa P viela un vazoaktīvais intensinālais peptīds, bet ne CGRP.

Fenelzīns. Pirmie monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitori, ko lietoja depresijas ārstēšanā, bija hidrazīna atvasinājumi, viela ar izteiktu hepatotoksicitāti. Fenelzīns ir fenetilamīna, MAO substrāta, hidrazīna analogs. Hidrazīna savienojumi ir neatgriezeniski MAO inhibitori, kas iedarbojas uz noteiktu molekulas vietu: tie uzbrūk un inaktivē flavīna prostetisko grupu pēc MAO zāļu oksidēšanās, veidojot aktīvus starpproduktus. MAO inhibitori ir izmantoti migrēnas profilaksei, pamatojoties uz pieņēmumu, ka tie var paaugstināt endogēnā serotonīna līmeni. Tomēr atklātā fenelzīna pētījumā netika konstatēta korelācija starp tā profilaktisko iedarbību migrēnas gadījumā un trombocītu 5-HT līmeņa paaugstināšanos. Monoamīnerģiskās pārnešanas modulācija centrālajā nervu sistēmā, iespējams, labāk izskaidro fenelzīna terapeitisko iedarbību migrēnas gadījumā. Tāpat kā citi antidepresanti, MAO inhibitori izraisa pakāpenisku 5-HT2 receptoru un beta-adrenerģisko receptoru jutības samazināšanos _smadzenēs.

Glikokortikoīdi

Tie spēj novērst vai nomākt iekaisumu, reaģējot uz dažādiem faktoriem, tostarp starojumu, mehāniskiem, ķīmiskiem, infekcioziem un imunoloģiskiem. Iekaisuma nomākšana vismaz daļēji ir saistīta ar fosfolipāzes A2 aktivitātes inhibīciju, kas noved pie prostaglandīnu un leikotriēnu sintēzes samazināšanās un var izskaidrot šo zāļu pretmigrēnas iedarbību. Glikokortikoīdu izraisītā iekaisuma nomākšanā ir iesaistīti dažādi mehānismi. Pašlaik ir zināms, ka glikokortikoīdi kavē tādu faktoru veidošanos, kuriem ir izšķiroša nozīme iekaisuma reakcijas veidošanā. Rezultātā samazinās vazoaktīvo un hemotoksisko faktoru izdalīšanās, samazinās lipolītisko un proteolītisko enzīmu sekrēcija un tiek vājināta leikocītu ekstravazācija. Glikokortikoīdi kavē arī interleikīnu (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) un audzēja nekrozes faktora alfa (TNFa) veidošanos.

Ir pierādīts, ka deksametazons selektīvi inhibē ciklooksigenāzes-2 ekspresiju. Tādējādi šis enzīms varētu būt papildu mērķis glikokortikoīdiem. Turklāt deksametazonam un citiem glikokortikoīdiem piemīt pretvemšanas iedarbība, lai gan šīs iedarbības mehānisms nav zināms.