Bronhiālās astmas patoģenēze

Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām bronhiālās astmas morfoloģiskais pamats ir hronisks bronhu sienas iekaisums ar aktivēto eozinofilu, tuklo šūnu, T-limfocītu skaita palielināšanos bronhu gļotādā, bazālās membrānas sabiezēšanu un sekojošu subepitēlija fibrozes attīstību. Šo iekaisuma izmaiņu rezultātā attīstās bronhu hiperreaktivitāte un bronhoobstruktīvs sindroms.

Alerģiskas (atopiskas, imunatīvas) bronhiālās astmas attīstību izraisa I tipa alerģiska reakcija (tūlītēja alerģiska reakcija) saskaņā ar Gela un Kūmbsa metodi, kurā piedalās IgE un IgG. Šo procesu veicina limfocītu T-supresorās funkcijas deficīts.

Alerģiskas bronhiālās astmas patogenezē izšķir 4 fāzes: imunoloģiskā, patoķīmiskā, patofizioloģiskā un nosacītā refleksā.

Imunoloģiskajā fāzē alergēna ietekmē B limfocīti izdala specifiskas antivielas, galvenokārt pieder pie IgE klases (reagīna antivielas). Tas notiek šādi.

Alergēnu, kas iekļuvis elpceļos, uztver makrofāgs, apstrādā (sadala fragmentos), saistās ar galvenā histosaderības kompleksa (HLA) II klases glikoproteīniem un transportē uz makrofāga šūnas virsmu. Aprakstītos notikumus sauc par apstrādi. Pēc tam komplekss "antigēns + HLA II klases molekulas" tiek prezentēts T-palīgu limfocītiem (alergēnu specifiskiem). Pēc tam tiek aktivizēta T-palīgu apakšpopulācija (Th2), kas ražo vairākus citokīnus, kas iesaistīti I tipa alerģiskas reakcijas īstenošanā:

• interleikīni 4, 5, 6 stimulē B limfocītu proliferāciju un diferenciāciju, pārslēdz imūnglobulīnu sintēzi B limfocītos uz IgE un IgG4;
• interleikīns-5 un GM-SF (granulocītu makrofāgu stimulējošais faktors) - aktivizē eozinofilus.

Th2 apakšpopulācijas aktivācija un šo citokīnu izdalīšanās noved pie IgE un IgG4 aktivācijas un sintēzes ar B limfocītiem, tuklo šūnu un eozinofilu aktivācijas un diferenciācijas.

Iegūtie IgE un IgG4 tiek fiksēti uz I alerģijas pakāpes (mastšūnu un bazofilu) un II kārtas (eozinofīlu, neitrofilu, makrofāgu, trombocītu) mērķa šūnu virsmas, izmantojot šūnu Fc receptorus. Lielākā daļa mastšūnu un bazofilu atrodas submukozālajā slānī. Alergēna stimulācijas rezultātā to skaits palielinās 10 reizes.

Līdz ar Th2 aktivāciju tiek kavēta T-helperu limfocītu apakšpopulācijas - Th - funkcija. Kā zināms, Th galvenā funkcija ir aizkavētas paaugstinātas jutības attīstība (IV tipa alerģiska reakcija saskaņā ar Gela un Kūmbsa metodi). Thl limfocīti izdala gamma interferonu, kas kavē reagīnu (IgE) sintēzi B limfocītos.

Imūnķīmisko (patoķīmisko) stadiju raksturo fakts, ka, alergēnam atkārtoti nonākot pacienta organismā, tas mijiedarbojas ar reagīna antivielām (galvenokārt IgE) uz alerģijas mērķa šūnu virsmas. Tā rezultātā notiek tuklo šūnu un bazofilu degranulācija, eozinofilu aktivācija ar liela skaita alerģijas un iekaisuma mediatoru izdalīšanos, kas izraisa patoģenēzes patofizioloģiskās stadijas attīstību.

Bronhiālās astmas patofizioloģisko stadiju raksturo bronhu spazmu attīstība, gļotādas tūska un bronhu sienas infiltrācija ar šūnu elementiem, iekaisums un gļotu hipersekrēcija. Visas šīs patofizioloģiskās stadijas izpausmes izraisa alerģijas un iekaisuma mediatoru ietekme, ko izdala tuklās šūnas, bazofili, eozinofili, trombocīti, neitrofili un limfocīti.

Patofizioloģiskajā stadijā izšķir divas fāzes: agrīnu un vēlu.

Agrīnajai fāzei jeb agrīnai astmatiskajai reakcijai raksturīga bronhu spazmu attīstība, izteikta izelpas aizdusa. Šī fāze sākas pēc 1–2 minūtēm, sasniedz maksimumu pēc 15–20 minūtēm un ilgst apmēram 2 stundas. Galvenās šūnas, kas iesaistītas agrīnās astmatiskās reakcijas attīstībā, ir tuklās šūnas un bazofili. Šo šūnu degranulācijas laikā izdalās liels skaits bioloģiski aktīvu vielu – alerģijas un iekaisuma mediatori.

Mastās šūnas izdala histamīnu, leikotriēnus (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandīnu D un dažādus proteolītiskos enzīmus. Papildus šiem mediatoriem mastās šūnas izdala arī interleikīnus 3, 4, 5, 6, 7, 8, neitrofilo un eozinofilo hemotaktiskos faktorus, trombocītu aktivējošo faktoru, granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošo faktoru un audzēja nekrozes faktoru.

Bazofilu degranulāciju pavada histamīna, leikotriēna LTD4, eozinofilu un neitrofilu hemotaktisko faktoru, trombocītu aktivējošā faktora, leikotriēna B (izraisa neitrofilu hemotaksi), heparīna un kallikreīna (sadala kininogēnu, veidojot bradikinīnu) izdalīšanās.

Agrīnās astmatiskās reakcijas galvenais mehānisms ir bronhu spazmas, ko izraisa histamīna mediatoru, lēni reaģējošas anafilakses vielas, ietekme, kas sastāv no leikotriēniem C4, D4, E4, prostaglandīna D2 bradikinīna un trombocītu aktivējošā faktora.

Vēla astmatiska reakcija attīstās aptuveni pēc 4-6 stundām, tās maksimālās izpausmes rodas pēc 6-8 stundām, reakcijas ilgums ir 8-12 stundas. Galvenās vēlīnās astmatiskās reakcijas patofizioloģiskās izpausmes ir iekaisums, bronhu gļotādas tūska, gļotu hipersekrēcija. Vēlīnās astmatiskās reakcijas attīstībā piedalās tuklās šūnas, eozinofīli, neitrofīli, makrofāgi, trombocīti, T-limfocīti, kas uzkrājas bronhu kokā tuklo šūnu izdalīto mediatoru un citokīnu ietekmē. Šo šūnu izdalītie mediatori veicina iekaisuma izmaiņu attīstību bronhos, iekaisuma procesa hroniskumu un neatgriezenisku morfoloģisku izmaiņu veidošanos turpmāko paasinājumu laikā.

Galvenā šūna vēlīnās astmatiskās reakcijas attīstībā ir eozinofils. Tas ražo lielu skaitu bioloģiski aktīvu vielu:

• bāziskais proteīns - aktivizē tuklās šūnas, bojā bronhu epitēliju;
• katjonu proteīns - aktivizē tuklās šūnas, bojā bronhu epitēliju;
• eozinofilais proteīns X - ir neirotoksiskas iedarbības, kavē limfocītu kultūru;
• trombocītu aktivējošais faktors - izraisa bronhu un asinsvadu spazmu, bronhu gļotādas pietūkumu, gļotu hipersekrēciju, palielina trombocītu agregāciju un izraisa serotonīna izdalīšanos, aktivizē neitrofilus un tuklās šūnas, kā arī veicina mikrocirkulācijas traucējumus;
• leikotriēns C4 - izraisa bronhu un asinsvadu spazmu, palielina asinsvadu caurlaidību;
• prostaglandīns D2 un F2a - izraisa bronhu spazmas, palielina asinsvadu caurlaidību un trombocītu agregāciju;
• prostaglandīns E2 - izraisa vazodilatāciju, gļotu hipersekrēciju, kavē iekaisuma šūnas;
• tromboksāns A2 - izraisa bronhu un asinsvadu spazmu, palielina trombocītu agregāciju;
• hemotaktiskais faktors - izraisa eozinofilu hemotaksi;
• citokīni - granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (aktivizē iekaisuma šūnas, veicina granulocītu diferenciāciju); interleikīns-3 (aktivizē iekaisuma šūnas un granulocītu diferenciāciju); interleikīns-8 (aktivizē fanulocītu hemotaksi un degranulāciju);
• proteolītiskie enzīmi (arilsulfatāze, beta-glikuronidāze - izraisa glikozaminoglikānu un glikuronskābes hidrolīzi, kolagenāze - izraisa kolagēna hidrolīzi);
• peroksidāze - aktivizē tuklo šūnu darbību.

Eozinofilu izdalītās bioloģiski aktīvās vielas veicina bronhu spazmas attīstību, smagu iekaisuma procesu tajos, bronhu epitēlija bojājumus, mikrocirkulācijas traucējumus, gļotu hipersekrēciju un bronhu hiperreaktivitātes attīstību.

Alveolu un bronhu makrofāgiem ir liela nozīme agrīnu un vēlu astmatisku reakciju attīstībā. Alergēnu un makrofāgu Fc receptoru saskares rezultātā tie tiek aktivizēti, kas noved pie mediatoru - trombocītu aktivējošā faktora, leikotriēnu B4 (nelielos daudzumos C4 un D4), 5-HETE (5-hidroksieikosotetraēnskābes - arahidonskābes lipoksigenāzes oksidācijas produkta), lizosomu enzīmu, neitrālu proteāžu, beta-glikuronidāzes, PgD2 - veidošanās.

Pēdējos gados ir noskaidrots, ka šūnu adhēzija pie endotēlija spēlē galveno lomu eozinofilu un citu iekaisuma šūnu pievilināšanas mehānismā bronhiem. Adhēzijas process ir saistīts ar adhēzijas molekulu (E-selektīna un intracelulārā ICAM-1) parādīšanos uz endotēlija šūnām un atbilstošiem receptoriem adhēzijas molekulām uz eozinofiliem un citām iekaisuma šūnām. Adhēzijas molekulu ekspresiju uz endotēlija pastiprina citokīnu - audzēja nekrozes faktora (TFN-alfa) un interleikīna-4 - darbība, ko ražo tuklās šūnas.

Tagad ir zināms, ka bronhu epitēlijam pašam ir liela nozīme bronhu iekaisuma un bronhu spazmu attīstībā. Bronhu epitēlijs izdala iekaisumu veicinošus citokīnus, kas veicina iekaisuma šūnu iekļūšanu bronhos un aktivizē T-limfocītus un monocītus, kas iesaistīti imūnā iekaisuma attīstībā. Turklāt bronhu epitēlijs (tāpat kā endotēlijs) ražo endotēliju, kam piemīt bronhu un vazokonstriktora iedarbība. Līdz ar to bronhu epitēlijs ražo slāpekļa oksīdu (NO), kam piemīt bronhodilatējoša iedarbība un kas funkcionāli līdzsvaro daudzu bronhokonstriktora faktoru darbību. Iespējams, tāpēc pacienta ar bronhiālo astmu izelpotajā gaisā ievērojami palielinās NO daudzums, kas kalpo kā šīs slimības bioloģiskais marķieris.

Alerģiskas bronhiālās astmas attīstībā vadošo lomu spēlē IgE antivielu klases hiperprodukcija (IgE-atkarīga bronhiālā astma). Tomēr, saskaņā ar V. I. Pitska un A. A. Gorjačkinas (1987) datiem, 35 % pacientu ar bronhiālo astmu ir palielināta ne tikai IgE, bet arī IgG (IgE-IgG4-atkarīga bronhiālā astma) ražošana. To raksturo slimības sākums vēlākā vecumā (pēc 40 gadiem), ilgstoši lēkmes un ārstēšanas pasākumu zemāka efektivitāte.

Retāk alerģiskās bronhiālās astmas patoģenēzē vadošo lomu spēlē Štipa alerģiskā reakcija (imūnkompleksa tipa). Šajā gadījumā veidojas antivielas, kas galvenokārt pieder pie G un M klases imūnglobulīniem. Pēc tam veidojas antigēna-antivielu komplekss, kura patofizioloģiskā iedarbība tiek realizēta, aktivizējot komplementu, atbrīvojot lizosomu prageolītiskus enzīmus un mediatorus no makrofāgiem, neitrofiliem, trombocītiem, aktivizējot kinīna un koagulācijas sistēmas. Šo procesu sekas ir bronhu spazmas un bronhu tūskas un iekaisuma attīstība.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Slāpekļa oksīda loma bronhiālās astmas patofizioloģiskās stadijas attīstībā

Slāpekļa oksīds (NO) ir endotēlija relaksējošs faktors, un, aktivizējot guanilātciklāzi un sintezējot cGMP, tas izraisa asinsvadu gludo muskuļu relaksāciju un līdz ar to to paplašināšanos. Slāpekļa oksīds veidojas no aminoskābes arginīna enzīma NO sintetāzes (NOS) ietekmē. Ir divas NO sintetāzes izoformas - konstitutīvā (cNOS) un inducējamā (iNOS). Konstitutīvā NOS (cNOS) atrodas citoplazmā, ir atkarīga no kalcija un kalmodulīna un īslaicīgi veicina neliela NO daudzuma izdalīšanos.

Inducējamā NOS (iNOS) ir kalcija un kalmodulīna atkarīga, ilgstoši veicina liela NO daudzuma sintēzi. Tā veidojas iekaisuma šūnās, reaģējot uz endotoksīniem un citokīniem.

Tagad ir zināms, ka NO sintāze ir atrodama neironos, endotēlija šūnās, hepatocītos, Kupfera šūnās, fibroblastos, gludajos miocītos, neitrofilos un makrofāgos.

Plaušās NO tiek sintezēts cNOS ietekmē plaušu artērijas un vēnas endotēlija šūnās, neadrenerģiskās neholīnerģiskās nervu sistēmas neironos.

INOS ietekmē NO sintezē makrofāgi, neitrofili, tuklās šūnas, endotēlija un gludo muskuļu šūnas, kā arī bronhu epitēlija šūnas.

NO bronhopulmonālajā sistēmā spēlē šādu pozitīvu lomu:

• veicina vazodilatāciju plaušu asinsritē, tāpēc NO ražošanas palielināšana novērš plaušu hipertensijas attīstību hroniskas obstruktīvas plaušu slimības gadījumā;
• Paaugstināta NO ražošana veicina bronhodilatāciju un uzlabo bronhu ciliārā epitēlija funkciju; NO tiek uzskatīts par bronhodilatējošo nervu neirotransmiteru, kas neitralizē bronhokonstriktoru nervu ietekmi;
• piedalās mikroorganismu un audzēja šūnu iznīcināšanā;
• samazina iekaisuma šūnu aktivitāti, kavē trombocītu agregāciju, uzlabo mikrocirkulāciju.

Līdz ar to NO var negatīvi ietekmēt bronhopulmonālo sistēmu.

INOS tiek ekspresēts elpceļos, reaģējot uz iekaisuma citokīniem, endotoksīniem, oksidantiem, plaušu kairinātājiem (ozonu, cigarešu dūmiem u. c.). iNOS ietekmē ražotais slāpekļa oksīds mijiedarbojas ar iekaisuma vietā uzkrāto daļējas skābekļa reducēšanas produktu – superoksīdu. Šādas mijiedarbības rezultātā veidojas mediators peroksinitrīts, kas bojā šūnas, olbaltumvielas, šūnu membrānu lipīdus, bojā asinsvadu epitēliju, palielina trombocītu agregāciju, stimulē iekaisuma procesu bronhopulmonālajā sistēmā.

Bronhiālās astmas gadījumā palielinās iNOS aktivitāte, palielinās NO saturs bronhu epitēlijā un palielinās NO koncentrācija izelpotajā gaisā. Intensīva NO sintēze iNOS ietekmē var ietekmēt bronhu obstrukcijas veidošanos pacientiem ar vidēji smagu un smagu bronhiālās astmas formu.

Paaugstināts slāpekļa oksīda līmenis izelpotajā gaisā ir bronhiālās astmas bioloģiskais marķieris.

Infekcijas atkarīgas bronhiālās astmas patoģenēze

Ziņojumā "Bronhiālā astma. Globālā stratēģija. Ārstēšana un profilakse" (PVO, Nacionālais sirds, plaušu un asins institūts, ASV), Krievijas konsensā par bronhiālo astmu (1995), Krievijas Nacionālajā programmā "Bronhiālā astma bērniem" (1997) elpceļu infekcijas tiek uzskatītas par faktoriem, kas veicina bronhiālās astmas rašanos vai saasināšanos. Līdz ar to vadošais speciālists bronhiālās astmas jomā, profesors G. B. Fedosejevs, ierosina atšķirt atsevišķu slimības klīnisko un patogenētisko variantu - infekcijas atkarīgo bronhiālo astmu. Tas ir pamatots, pirmkārt, no praktiskā viedokļa, jo diezgan bieži ne tikai pirmās bronhiālās astmas klīniskās izpausmes vai saasinājumi ir saistīti ar infekcijas ietekmi, bet arī pēc saskares ar infekcijas izraisītāju notiek ievērojams pacientu stāvokļa uzlabojums.

Infekcijas atkarīgā bronhiālās astmas varianta patogenezē ir iesaistīti šādi mehānismi:

1. aizkavēta tipa paaugstināta jutība, kuras attīstībā galvenā loma ir T-limfocītiem. Atkārtoti saskaroties ar infekciozu alergēnu, tie kļūst paaugstinātas jutības stāvoklī un izraisa lēnas darbības mediatoru izdalīšanos: neitrofilu hemotaktiskos faktorus, eozinofilus, limfotoksīnu, trombocītu agregācijas faktoru. Aizkavētas darbības mediatori izraisa prostaglandīnu (PgD2, F2a, leikotriēnu (LTC4, LTD4, LTK4) u.c.) izdalīšanos mērķa šūnās (mastiskajās šūnās, bazofilos, makrofāgos), kā rezultātā rodas bronhu spazmas. Turklāt ap bronhu veidojas iekaisuma infiltrāts, kas satur neitrofilus, limfocītus un eozinofilus. Šis infiltrāts ir tūlītēja tipa mediatoru (leikotriēnu, gastīna) avots, kas izraisa bronhu spazmas un iekaisumu. No eozinofilu granulām izdalās arī olbaltumvielas, kas tieši bojā bronhu ciliāro epitēliju, kas sarežģī krēpu evakuāciju;
2. tūlītēja tipa alerģiska reakcija ar IgE reagīna veidošanos (līdzīgi kā atopiskajai astmai). Tā attīstās reti, infekcijas atkarīgas bronhiālās astmas sākumposmā, galvenokārt ar sēnīšu un neisērijas astmu, kā arī ar respiratoro sincitiālo infekciju, pneimokoku un hemofīlo bakteriālo infekciju;
3. neimunoloģiskas reakcijas - virsnieru bojājumi ar toksīniem un glikokortikoīdu funkcijas samazināšanās, ciliārā epitēlija funkcijas traucējumi un beta2-adrenerģisko receptoru aktivitātes samazināšanās;
4. komplementa aktivācija, izmantojot alternatīvus un klasiskus ceļus, atbrīvojot C3 un C5 komponentus, kas izraisa citu mediatoru izdalīšanos no tuklajām šūnām (pneimokoku infekcijas gadījumā);
5. histamīna un citu alerģijas un iekaisuma mediatoru izdalīšanās no tuklajām šūnām un bazofiliem daudzu baktēriju peptīdu glikānu un endotoksīnu ietekmē, kā arī ar lektīnu mediēta mehānisma palīdzību;
6. histamīna sintēze ar Haemophilus influenzae, izmantojot histidīna dekarboksilāzi;
7. bronhu epitēlija bojājumi ar bronhodilatatoru faktoru sekrēcijas zudumu un proinflammatorisku mediatoru veidošanos: interleikīns-8, audzēja nekrozes faktors utt.

Bronhiālās astmas glikokortikoīdu varianta patogeneze

Glikokortikoīdu deficīts var būt viens no bronhiālās astmas attīstības vai saasināšanās iemesliem. Glikokortikoīdu hormoniem ir šāda ietekme uz bronhu stāvokli:

• palielināt beta adrenerģisko receptoru skaitu un jutību pret adrenalīnu un līdz ar to palielināt tā bronhodilatējošo efektu;
• kavē tuklo šūnu un bazofilu degranulāciju un histamīna, leikotriēnu un citu alerģijas un iekaisuma mediatoru izdalīšanos;
• ir bronhokonstriktoru vielu fizioloģiskie antagonisti, kavē endotelīna-1 veidošanos, kam piemīt bronhokonstriktora un proinflammatoriska iedarbība, kā arī izraisa subepitēlija fibrozes attīstību;
• samazināt receptoru sintēzi, caur kuriem tiek veikta vielas P bronhokonstriktīvā iedarbība;
• aktivizēt neitrālas endopeptidāzes ražošanu, kas iznīcina bradikinīnu un endotelīnu-1;
• kavē adhēzijas molekulu (ICAM-1, E-selektīna) ekspresiju;
• samazināt proinflammatorisko citokīnu (interleikīni 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, audzēja nekrozes faktors a) ražošanu un aktivizēt citokīnu, kuriem ir pretiekaisuma iedarbība (interleikīns 10), sintēzi;
• kavē arahidonskābes metabolītu - bronhokonstriktoru prostaglandīnu - veidošanos;
• atjauno bojātā bronhu epitēlija struktūru un nomāc iekaisuma citokīna interleikīna-8 un augšanas faktoru (trombocītu, insulīnam līdzīgo, fibroblastus aktivējošo u.c.) sekrēciju no bronhu epitēlija.

Pateicoties iepriekšminētajām īpašībām, glikokortikoīdi kavē iekaisuma attīstību bronhos, samazina to hiperreaktivitāti un tiem piemīt antialerģiska un antiastmatiska iedarbība. Gluži pretēji, glikokortikoīdu deficīts dažos gadījumos var būt bronhiālās astmas attīstības pamatā.

Ir zināmi šādi glikokortikoīdu deficīta veidošanās mehānismi bronhiālās astmas gadījumā:

• kortizola sintēzes traucējumi virsnieru garozas fascikulārajā zonā ilgstošas intoksikācijas un hipoksijas ietekmē;
• galveno glikokortikoīdu hormonu attiecības traucējumi (kortizola sintēzes samazināšanās un kortikosterona līmeņa paaugstināšanās, kam ir mazāk izteiktas pretiekaisuma īpašības salīdzinājumā ar kortizolu);
• palielināta kortizola saistīšanās ar plazmas transkortīnu un līdz ar to tā brīvās, bioloģiski aktīvās frakcijas samazināšanās;
• membrānas receptoru skaita vai jutības samazināšanās pret kortizolu bronhos, kas dabiski samazina glikokortikoīdu ietekmi uz bronhiem (kortizola rezistences stāvoklis);
• sensibilizācija pret hipotalāma-hipofīzes-virsnieru sistēmas hormoniem, veidojot IgE antivielas pret AKTH un kortizolu;
• hipotalāma un hipofīzes šūnu jutības sliekšņa palielināšanās pret kortizola līmeņa asinīs regulējošo efektu (saskaņā ar atgriezeniskās saites principu), kas, saskaņā ar V. I. Trofimovu (1996), slimības sākumposmā noved pie glikokortikoīdu sintēzes stimulācijas virsnieru garozā un ar bronhiālās astmas progresēšanu - līdz glikokortikoīdu funkcijas rezerves jaudas izsīkumam;
• virsnieru dziedzeru glikokortikoīdu funkcijas nomākšana ilgstošas pacientu ārstēšanas ar glikokortikoīdu zālēm dēļ.

Glikokortikoīdu deficīts veicina iekaisuma attīstību bronhos, to hiperreaktivitāti un bronhu spazmas, kā rezultātā veidojas kortikosteroīdu atkarība (kortikosteroīdu atkarīgā bronhiālā astma). Izšķir kortikosteroīdiem jutīgu un kortikosteroīdiem rezistentu kortikosteroīdu atkarīgu bronhiālo astmu.

Kortikosteroīdiem jutīgas bronhiālās astmas gadījumā remisijas sasniegšanai un uzturēšanai nepieciešamas nelielas sistēmisku vai inhalējamu glikokortikoīdu devas. Kortikosteroīdiem rezistentas bronhiālās astmas gadījumā remisija tiek panākta ar lielām sistēmisku glikokortikoīdu devām. Kortikosteroīdiem rezistenta astma jāapsver, ja pēc septiņu dienu ārstēšanas kursa ar prednizolonu 20 mg/dienā FEV1 palielinās par mazāk nekā 15% salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību.

Bronhiālās astmas disovāriskās formas patoģenēze

Tagad ir labi zināms, ka daudzām sievietēm pirms menstruācijas vai tās laikā, dažreiz menstruāciju pēdējās dienās, strauji pasliktinās bronhiālā astma (asfiksijas lēkmes atkārtojas un pastiprinās). Ir noteikta progesterona un estrogēnu ietekme uz bronhu tonusu un bronhu caurlaidības stāvokli:

• progesterons stimulē bronhu beta2-adrenerģiskos receptorus un prostaglandīna E sintēzi, kas izraisa bronhodilatējošu efektu;
• estrogēni kavē acetilholīnesterāzes aktivitāti un attiecīgi palielina acetilholīna līmeni, kas stimulē acetilholīna receptorus bronhos un izraisa bronhu spazmas;
• estrogēni stimulē kausveida šūnu, bronhu gļotādas aktivitāti un izraisa to hipertrofiju, kas noved pie gļotu hiperprodukcijas un bronhu caurlaidības pasliktināšanās;
• estrogēni palielina histamīna un citu bioloģisko vielu izdalīšanos no eozinofiliem un bazofiliem, kas izraisa bronhu spazmas;
• estrogēni palielina PgF2a sintēzi, kam ir bronhokonstriktora efekts;
• estrogēni palielina kortizola un progesterona saistīšanos ar plazmas transkortīnu, kas noved pie šo hormonu brīvās frakcijas samazināšanās asinīs un līdz ar to to bronhodilatējošā efekta samazināšanās;
• Estrogēni samazina beta adrenerģisko receptoru aktivitāti bronhos.

Tādējādi estrogēni veicina bronhokonstrikciju, progesterons veicina bronhodilatāciju.

Bronhiālās astmas disovariālajā patogenētiskajā variantā menstruālā cikla otrajā fāzē novēro progesterona līmeņa pazemināšanos asinīs un estrogēna līmeņa paaugstināšanos. Norādītās hormonālās izmaiņas izraisa bronhu hiperreaktivitātes un bronhu spazmu attīstību.

Smagas adrenerģiskās nelīdzsvarotības patoģenēze

Adrenerģiskā nelīdzsvarotība ir bronhu beta un alfa adrenoreceptoru attiecības traucējums ar alfa adrenoreceptoru aktivitātes pārsvaru, kas izraisa bronhu spazmu attīstību. Adrenerģiskās nelīdzsvarotības patogenezē svarīga ir alfa adrenoreceptoru blokāde un alfa adrenoreceptoru jutības paaugstināšanās. Adrenerģiskās nelīdzsvarotības attīstību var izraisīt iedzimta beta2 adrenoreceptoru un adenilātciklāzes-3',5'-cAMP sistēmas mazvērtība, to traucējumi vīrusu infekcijas ietekmē, alerģiska sensibilizācija, hipoksēmija, skābju-bāzes līdzsvara izmaiņas (acidoze), pārmērīga simpatomimētisko līdzekļu lietošana.

Bronhiālās astmas neiropsihiskā varianta patogeneze

Bronhiālās astmas neiropsihiatrisko patoģenētisko variantu var apspriest, ja neiropsihiatriskie faktori ir slimības cēlonis un arī droši veicina tās saasināšanos un hroniskumu. Psihoemocionālais stress ietekmē bronhu tonusu caur autonomo nervu sistēmu (par autonomās nervu sistēmas lomu bronhu tonusa regulēšanā). Psihoemocionālā stresa ietekmē palielinās bronhu jutība pret histamīnu un acetilholīnu. Turklāt emocionālais stress izraisa hiperventilāciju, bronhu kairinājuma receptoru stimulāciju ar pēkšņu dziļu ieelpu, klepu, smiešanos, raudāšanu, kas noved pie bronhu refleksa spazmas.

A. Ju. Lototskis (1996) identificē 4 bronhiālās astmas patogenēzes neiropsihiskā mehānisma veidus: histērisku, neirastēnisku, psihastēnisku, šuntu.

Histēriskajā variantā bronhiālās astmas lēkmes attīstība ir noteikts veids, kā piesaistīt citu uzmanību un atbrīvoties no vairākām prasībām, stāvokļiem un apstākļiem, ko pacients uzskata par nepatīkamiem un apgrūtinošiem sev.

Neirastēniskajā variantā veidojas iekšējs konflikts, jo pastāv neatbilstība starp pacienta spējām kā indivīdam un paaugstinātajām prasībām pret sevi( t.i., sava veida nesasniedzamu ideālu).Šajā gadījumā bronhiālās astmas lēkme kļūst par sava veida attaisnojumu savai neveiksmei.

Psihastēnisko variantu raksturo fakts, ka bronhiālās astmas lēkme rodas, kad nepieciešams pieņemt nopietnu, atbildīgu lēmumu. Pacienti ir nemierīgi un nespēj pieņemt patstāvīgus lēmumus. Astmas lēkmes attīstība šajā situācijā, šķiet, atbrīvo pacientu no viņam ārkārtīgi sarežģītas un atbildīgas situācijas.

Šunta variants ir raksturīgs bērniem un ļauj viņiem izvairīties no konfrontācijas konfliktu gadījumā ģimenē. Kad vecāki strīdas, astmas lēkmes attīstība bērnam novērš vecāku uzmanību no attiecību noskaidrošanas, jo tā pārslēdz viņu uzmanību uz bērna slimību, kurš vienlaikus saņem maksimālu uzmanību un rūpes par sevi.

Holterģiskā varianta patogeneze

Bronhiālās astmas holīnerģiskais variants ir slimības forma, kas rodas paaugstināta vagusa nerva tonusa dēļ uz holīnerģiskā mediatora - acetilholīna - vielmaiņas traucējumu fona. Šis patogenētiskais variants tiek novērots aptuveni 10% pacientu. Šajā gadījumā pacientu asinīs tiek novērots acetilholīna līmeņa paaugstināšanās un acetilholīnesterāzes - enzīma, kas inaktivē acetilholīnu, - samazināšanās; to pavada autonomās nervu sistēmas nelīdzsvarotība ar vagusa nerva tonusa pārsvaru. Jāatzīmē, ka visiem pacientiem ar bronhiālo astmu saasinājuma laikā novēro augstu acetilholīna līmeni asinīs, bet pacientiem ar holīnerģisko slimības variantu acetilholinēmija ir daudz izteiktāka, un veģetatīvais un bioķīmiskais stāvoklis (ieskaitot acetilholīna līmeni asinīs) nenormalizējas pat remisijas fāzē.

Holīnerģiskajā variantā tiek novēroti arī šādi svarīgi patogenētiskie faktori:

• paaugstināta vagusa nerva efektora receptoru un holīnerģisko receptoru jutība pret iekaisuma un alerģijas mediatoriem, attīstoties bronhu hiperreaktivitātei;
• M1-holīnerģisko receptoru ierosināšana, kas uzlabo impulsu izplatīšanos gar vagusa nerva refleksa loku;
• acetilholīna inaktivācijas ātruma samazināšanās, tā uzkrāšanās asinīs un audos, kā arī autonomās nervu sistēmas parasimpātiskās daļas pārmērīga ierosināšana;
• samazināta M2-holīnerģisko receptoru aktivitāte (parasti tie kavē acetilholīna izdalīšanos no vagusa nerva zariem), kas veicina bronhokonstrikciju;
• holīnerģisko nervu skaita palielināšanās bronhos;
• paaugstināta holīnerģisko receptoru aktivitāte bronhu dziedzeru tuklajās šūnās, gļotādās un serozās šūnās, ko pavada izteikta hiperkrīnija - bronhu gļotu hipersekrēcija.

"Aspirīna" bronhiālās astmas patogeneze

"Aspirīna" bronhiālā astma ir klīniska un patoģenētiska bronhiālās astmas variācija, ko izraisa acetilsalicilskābes (aspirīna) un citu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu nepanesība. Aspirīna astmas sastopamība pacientiem ar bronhiālo astmu svārstās no 9,7 līdz 30%.

"Aspirīna" astmas pamatā ir arahidonskābes metabolisma traucējumi aspirīna un citu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu ietekmē. Pēc to lietošanas no šūnu membrānas arahidonskābes veidojas leikotriēni, aktivizējoties 5-lipoksigenāzes ceļam, izraisot bronhu spazmas. Vienlaikus tiek nomākts arahidonskābes metabolisma ciklooksigenāzes ceļš, kas noved pie PgE veidošanās samazināšanās (paplašina bronhus) un PgF2 palielināšanās (sašaurina bronhus). "Aspirīna" astmu izraisa aspirīns, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (indometacīns, brufēns, voltarēns u.c.), baralgīns, citi medikamenti, kas satur acetilsalicilskābi (teofedrīns, citramons, asfēns, askofēns), kā arī produkti, kas satur salicilskābi (gurķi, citrusaugļi, tomāti, dažādas ogas) vai dzeltenas krāsvielas (tartrazīns).

Ir arī noteikta trombocītu galvenā loma "aspirīna astmas" attīstībā. Pacientiem ar "aspirīna" astmu ir paaugstināta trombocītu aktivitāte, ko pastiprina acetilsalicilskābes klātbūtne.

Trombocītu aktivāciju pavada to pastiprināta agregācija, pastiprināta serotonīna un tromboksāna izdalīšanās no tiem. Abas šīs vielas izraisa bronhu spazmas attīstību. Pārmērīga serotonīna ietekmē palielinās bronhu dziedzeru sekrēcija un bronhu gļotādas tūska, kas veicina bronhu obstrukcijas attīstību.

Primārā izmainītā bronhu reaktivitāte

Primārā izmainītā bronhiālā reaktivitāte ir bronhiālās astmas klīniska un patogenētiska variācija, kas nav saistīta ar iepriekšminētajiem variantiem un ko raksturo astmas lēkmju parādīšanās fiziskās slodzes laikā, auksta gaisa ieelpošanas, laika apstākļu izmaiņu un spēcīgu smaku ietekmē.

Parasti bronhiālās astmas lēkmi, kas rodas, ieelpojot aukstu gaisu, kairinātājus un spēcīgi smaržojošas vielas, izraisa ārkārtīgi reaktīvu kairinātāju receptoru ierosināšana. Bronhu hiperreaktivitātes attīstībā liela nozīme ir starpepitēlija telpu palielināšanās, kas atvieglo dažādu ķīmisko kairinātāju pāreju no gaisa caur tām, izraisot tuklo šūnu degranulāciju, histamīna, leikotriēnu un citu bronhospastisku vielu izdalīšanos no tām.

Fizisko aktivitāšu izraisītas astmas patoģenēze

Fiziskās slodzes izraisīta astma ir bronhiālās astmas klīniska un patogenētiska variācija, kam raksturīga astmas lēkmju rašanās submaksimālas fiziskas slodzes ietekmē; šajā gadījumā nav alerģijas, infekcijas vai endokrīnās un nervu sistēmas disfunkcijas pazīmju. VI Pytsky et al. (1999) norāda, ka pareizāk ir runāt nevis par fiziskās slodzes izraisītu astmu, bet gan par "pēc slodzes bronhu spazmām", jo šis bronhu obstrukcijas variants reti rodas atsevišķi un parasti tiek novērots nevis fiziskās slodzes laikā, bet gan pēc tās beigām.

Galvenie fiziskās slodzes izraisītas astmas patogenētiskie faktori ir:

• hiperventilācija fiziskas slodzes laikā; hiperventilācijas rezultātā rodas elpošanas siltuma un šķidruma zudums, bronhu gļotāda atdziest, attīstās bronhu sekrēciju hiperosmolaritāte; rodas arī bronhu mehānisks kairinājums;
• vagusa nerva receptoru kairinājums un tā tonusa palielināšanās, bronhokonstrikcijas attīstība;
• tuklo šūnu un bazofilu degranulācija ar mediatoru (histamīna, leikotriēnu, ķemotaktisko faktoru un citu) izdalīšanos, izraisot bronhu spazmu un iekaisumu.

Līdztekus iepriekšminētajiem bronhokonstriktora mehānismiem darbojas arī bronhodilatācijas mehānisms - simpātiskās nervu sistēmas aktivācija un adrenalīna izdalīšanās. Saskaņā ar S. Godfrija (1984) teikto, fiziskajām aktivitātēm ir divas pretējas iedarbības, kas vērstas uz bronhu gludajiem muskuļiem: bronhu paplašināšanās simpātiskās nervu sistēmas aktivācijas rezultātā un hiperkateholaminēmija un bronhu sašaurināšanās mediatoru izdalīšanās rezultātā no tuklajām šūnām un bazofiliem. Fizisko aktivitāšu laikā dominē simpātiskās bronhodilatācijas efekti. Tomēr bronhodilatācijas efekts ir īslaicīgs - 1-5 minūtes, un drīz pēc slodzes beigām mediatoru darbība izvirzās priekšplānā, un attīstās bronhu spazmas. Mediatoru inaktivācija notiek aptuveni pēc 15-20 minūtēm.

Kad mediatori tiek atbrīvoti, tuklo šūnu spēja tos tālāk atbrīvot strauji samazinās – iestājas tuklo šūnu refraktoritāte. Tuklo šūnu pusperiods, lai sintezētu pusi no mediatoru daudzuma tajās, ir aptuveni 45 minūtes, un pilnīga refraktoritātes izzušana notiek pēc 3–4 stundām.

Bronhiālās astmas autoimūnā varianta patogeneze

Autoimūna bronhiālā astma ir slimības forma, kas attīstās sensibilizācijas rezultātā pret bronhopulmonālās sistēmas antigēniem. Parasti šis variants ir alerģiskas un infekcijas atkarīgas bronhiālās astmas tālākas progresēšanas un gaitas saasināšanās stadija. Šo formu patogenētiskajiem mehānismiem pievienojas autoimūnas reakcijas. Autoimūnas bronhiālās astmas gadījumā tiek noteiktas antivielas (antinukleārās, antipulmonālās, pret bronhu gludajiem muskuļiem, pret bronhu muskuļu beta adrenerģiskajiem receptoriem). Imūnkompleksu (autoantigēns + autoantivielas) veidošanās ar komplementa aktivāciju noved pie bronhu imūnkompleksu bojājumiem (III tipa alerģiska reakcija saskaņā ar Cellu un Kūmbsa metodi) un beta adrenerģiskās blokādes.

Ir iespējams arī attīstīt IV tipa alerģiskas reakcijas - alergēna (autoantigēna) un sensibilizētu T-limfocītu, kas izdala limfokīnus, mijiedarbību ar galu galā iekaisuma un bronhu spazmas attīstību.

Bronhu spazmu mehānismi

Bronhu muskulatūru pārstāv gludās muskuļu šķiedras. Miofibrillas satur olbaltumvielu ķermeņus aktīnu un miozīnu; kad tie mijiedarbojas savā starpā un veido aktīna+miozīna kompleksu, bronhu miofibrillas saraujas – rodas bronhu spazmas. Aktīna+miozīna kompleksa veidošanās ir iespējama tikai kalcija jonu klātbūtnē. Muskuļu šūnās ir tā sauktais "kalcija sūknis", kura dēļ Ca ⁺⁺ joni var pārvietoties no miofibrilām uz sarkoplazmatisko retikulu, kas noved pie bronhu paplašināšanās (relaksācijas). "Kalcija sūkņa" darbību regulē divu intracelulāru nukleotīdu koncentrācija, kas darbojas antagonistiski:

• ^{cikliskais adenozīna monofosfāts (cAMP), kas stimulē Ca ++} jonu reverso plūsmu no miofibrilām sarkoplazmatiskajā retikulumā un savienojumu ar to, kā rezultātā tiek kavēta kalmodulīna aktivitāte, nevar veidoties aktīna + miozīna komplekss un notiek bronhu relaksācija;
• cikliskais guanozīna monofosfāts (cGMP), kas kavē "kalcija sūkņa" darbu un Ca ^{++ jonu atgriešanos no miofibrilām uz sarkoplazmatisko retikulu, vienlaikus palielinoties kalmodulīna aktivitātei, palielinās Ca++} plūsma uz aktīnu un miozīnu, veidojas aktīna+miozīna komplekss un bronhi saraujas.

Tādējādi bronhu muskuļu tonuss ir atkarīgs no cAMP un cGMP stāvokļa. Šo attiecību regulē autonomās nervu sistēmas neirotransmiteri (neiromediatori), atbilstošo receptoru aktivitāte uz bronhu gludo muskuļu šūnu membrānas un enzīmi adenilātciklāze un guanilātciklāze, kas stimulē attiecīgi cAMP un cGMP veidošanos.

Autonomās nervu sistēmas loma bronhu tonusa regulēšanā un bronhu spazmu attīstībā

Šādas autonomās nervu sistēmas daļas spēlē nozīmīgu lomu bronhu tonusa regulēšanā un bronhu spazmu attīstībā:

• holīnerģiskā (parasimpatiskā) nervu sistēma;
• adrenerģiskā (simpātiskā) nervu sistēma;
• neadrenerģiskā neholīnerģiskā nervu sistēma (NANC).

Holīnerģiskās (parazimpātiskās) nervu sistēmas loma

Klejotājnervam ir liela nozīme bronhu spazmu attīstībā. Klejotājnerva galos izdalās neirotransmiters acetilholīns, kas mijiedarbojas ar atbilstošajiem holīnerģiskajiem (muskarīna) receptoriem, tiek aktivizēta guanilātciklāze, un gludie muskuļi saraujas, un attīstās bronhu spazmas (mehānisms ir aprakstīts iepriekš). Klejotājnerva izraisītajai bronhokonstrikcijai ir vislielākā nozīme lielajiem bronhiem.

Adrenerģiskās (simpātiskās) nervu sistēmas loma

Ir zināms, ka cilvēkiem simpātiskās nervu šķiedras nav atrodamas bronhu gludajos muskuļos, to šķiedras atrodas bronhu asinsvados un dziedzeros. Adrenerģisko (simpātisko) nervu neirotransmiters ir norepinefrīns, kas veidojas adrenerģiskajās sinapsēs. Adrenerģiskie nervi tieši nekontrolē bronhu gludos muskuļus. Ir vispārpieņemts, ka bronhu tonusa regulēšanā būtisku lomu spēlē asinīs cirkulējošie kateholamīni - adrenomimētiķi (norepinefrīns un adrenalīns, kas veidojas virsnieru dziedzeros).

Tie ietekmē bronhus caur alfa un beta adrenerģiskajiem receptoriem.

Alfa adrenerģisko receptoru aktivācija izraisa šādas sekas:

• bronhu gludo muskuļu kontrakcija;
• bronhu gļotādas hiperēmijas un pietūkuma mazināšana;
• asinsvadu sašaurināšanās.

Beta2 adrenerģisko receptoru aktivācija izraisa:

• bronhu gludo muskuļu relaksācija (palielinot adenilātciklāzes aktivitāti un palielinot cAMP veidošanos, kā norādīts iepriekš);
• mukociliārā klīrensa palielināšanās;
• asinsvadu paplašināšanās.

Līdztekus adrenerģisko mediatoru svarīgajai lomai bronhu paplašināšanā, liela nozīme ir adrenerģiskās nervu sistēmas spējai kavēt acetilholīna presinaptisko izdalīšanos un tādējādi novērst bronhu vagālo (holīnerģisko) kontrakciju.

Neadrenerģiskās neholīnerģiskās nervu sistēmas loma

Bronhos līdzās holīnerģiskajai (parasimpatiskā) un adrenerģiskajai (simpātiskā) nervu sistēmai atrodas arī neadrenerģiskā neholīnerģiskā nervu sistēma (NANC), kas ir daļa no autonomās nervu sistēmas. NANC nervu šķiedras iziet cauri vagusa nervam un izdala vairākus neirotransmiterus, kas, aktivizējot atbilstošos receptorus, ietekmē bronhu muskuļu tonusu.

Bronhu receptori	Ietekme uz bronhu gludajiem muskuļiem
Stiepšanās receptori (aktivizējas dziļas ieelpas ietekmē)	Bronhodilatācija
Kairinoši receptori (galvenokārt lielajos bronhos)	Bronhokonstrikcija
Holīnerģiskie receptori	Bronhokonstrikcija
Beta2 adrenerģiskie receptori	Bronhodilatācija
Alfa adrenerģiskie receptori	Bronhokonstrikcija
H1-histamīna receptori	Bronhokonstrikcija
VIP receptori	Bronhodilatācija
Peptīdu-histidīna-metionīna receptori	Bronhodilatācija
Neiropeptīdu P receptori	Bronhokonstrikcija
Neirokinīna A receptori	Bronhokonstrikcija
Neirokinīna B receptori	Bronhokonstrikcija
Kalcitonīnam līdzīgie peptīdu receptori	Bronhokonstrikcija
Leikotriēna receptori	Bronhokonstrikcija
PgD2 un PgF2a receptori	Bronhokonstrikcija
PgE receptori	Bronhodilatācija
PAF receptori (trombocītu aktivācijas faktora receptori)	Bronhokonstrikcija
Serotonerģiskie receptori	Bronhokonstrikcija
I tipa adenozīna receptori	Bronhokonstrikcija
II tipa adenozīna receptori	Bronhodilatācija

Tabulā redzams, ka NANH sistēmas svarīgākais bronhodilatējošais mediators ir vazoaktīvais zarnu polipeptīds (VIP). VIP bronhodilatējošā iedarbība tiek panākta, paaugstinot cAMP līmeni. Murejs (1997) un Gross (1993) vislielāko nozīmi bronhu obstrukcijas sindroma attīstībā piedēvē regulācijas traucējumiem NANH sistēmas līmenī.